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还在纠结MET，一文解答你的千千问。
现代生活节奏加快，相较父辈，当代适婚人群的婚育年龄明显推后，不孕不育问题随之凸显。辅助生殖技术应运而生，成为治疗不孕不育症十分有效的手段，但也不乏棘手问题，例如嵌合体胚胎移植（MET）就足以让医生左右为难。嵌合体胚胎是否有发育潜能？应采用何种检测手段？如何解读嵌合比例和嵌合染色体类型？
在生殖医学新进展学习班暨第七届集爱中美生殖医学高层论坛上，来自上海交通大学生殖医学中心主任的孙赟教授就为我们解答了MET的千千问。
嵌合体胚胎概述：
不同染色体发生嵌合率不同！
嵌合染色体胚胎是指胚胎细胞组成上，包括起源于同一个受精卵的细胞，但具有超过一种染色体核型的细胞。嵌合染色体胚胎包括5种类型：非整倍体嵌合、二倍体-非整倍体嵌合、多倍体嵌合、混杂嵌合、片段嵌合。
嵌合体胚胎主要发生在卵细胞受精后的有丝分裂时期，与胚胎、患者自身生理条件、治疗方案等密切相关（表1）。胚胎发生染色体异常的时期将影响嵌合比例，此外，不同染色体嵌合发生率也有所不同，如14号、21号、22号染色体发生嵌合概率较高。
表1嵌合体胚胎发生相关因素
表格根据孙赟教授讲课PPT整理，下同
嵌合体胚胎检测：多重影响因素
根据上海交通大学医学院附属仁济医院2019年及2020年的数据显示，当代嵌合体胚胎的发生率高达17.7%但临床上也有诸多因素影响了嵌合体胚胎的检测：现有的胚胎植入前遗传学检测（PGT）技术检测分辨率的局限性、嵌合发生位置、不同胚胎发育阶段、不同方法的检测效能等都能对检测结果造成影响（表2）。
表2嵌合体胚胎检测的影响因素
MET现状：研究少，局限性较大
根据2020年一项多中心前瞻性研究显示，嵌合体胚胎（嵌合率20%-69%）的临床妊娠率和持续妊娠率显著低于整倍体胚胎，但当嵌合比例低于40%或50%时其妊娠结局与整倍体胚胎对比并无显著性差异；另有一项2018年的研究表明，高比例嵌合胚胎（＞50%）临床妊娠率、植入率和活产率均显著低于低比例嵌合胚胎（＜50%）及整倍体胚胎。
尽管有限的研究都表明嵌合体胚胎的活产率低，但嵌合体胚胎移植者往往有反复种植失败或卵巢功能不佳等情况，这可能导致研究结果有所偏颇，总体而言，MET呈现“全或无”临床结局，即胎儿活产且无明显异常表型或移植失败。MET的研究方面仍存在较大的局限性。
表3 MET研究的局限性
面对嵌合体胚胎移植争议：优先考虑整倍体移植
关于嵌合体胚胎能否移植一直是学界争议的热点。支持方认为胚胎处于一个动态过程，嵌合体胚胎具有“自我修复”机制，因此仍然具有发育成为染色体核型正常的胚胎的潜能；而由于检测技术受限，嵌合体胚胎检测结果存在一定比例的假阳性；舍弃嵌合体胚胎将导致患者的可移植胚胎数量减少，受孕的机会更加渺茫。
而反对方则认为目前关于移植嵌合体胚胎后妊娠和儿童健康的临床结局研究较少，人们对移植成功率、移植后活产率、生育后儿童健康情况等信息太少。
2020年，美国生殖医学会（ASRM）对嵌合体胚胎移植存在争议的话题，如嵌合比例、特定的染色体嵌合风险、单倍体与三倍体移植等，进行了解读。
表4 ASRM推荐要点
国际植入前胚胎移植遗传诊断协会（PGDIS）提供了植入前非整倍性基因测试（PGT-A）“最小风险”决策模型，指出能获得整倍体胚胎情况下，应优先进行整倍体胚胎移植；若一定需要进行MET，根据PGDIS提供的MET“低风险”决策模型，应对MET移植者进行风险评估，如果是中风险者，再根据嵌合比例、特定染色体是否发生嵌合、片段或是整条染色体嵌合、是否为复合型等方面进行评估，慎重决策。
图1 PGDIS推荐决策模型
尽管国内外对MET的诸多考虑参数尚未达成统一标准，但移植所考虑的参数较为一致，如嵌合比例、所涉及的特定染色体、嵌合单体与嵌合三体移植问题；ASRM和PGDIS都指出高嵌合比例与不良临床结局呈正相关；多条染色体嵌合的存活率偏低。此外，对于具体染色体风险评估上，若出现染色体13、14、16、18、21、45、X的非整倍体嵌合时应考虑放弃移植。
对MET，我们应注意什么？
认识到临床上嵌合体胚胎的误诊并不少见，一方面是来自检测细胞数目少，仅为5-10个，且属于滋养外胚层细胞，可能与胚胎细胞核型存在不一致；另一方面，NGS检测技术可能发现更多嵌合细胞。
在实验室检测方面，活检细胞应至少活检5个细胞，活检方式如果采用激光，接触点应是最小，选在细胞连接处；另外，应使用经验证的高分辨率的NGS平台。
胚胎移植优先选用整倍体移植；若无整倍体，卵巢功能尚佳可以进行促排卵方案，尝试拿到整倍体；仅在获得整倍体胚胎几率极低下，方考虑MET，并需进行全面评估。
患者考虑进行MET时，应做到检测前、检测后、移植后的遗传学资讯，并做好随访记录。
尽管我们对嵌合体胚胎的了解还十分表浅，但完全否定MET，舍弃嵌合体胚胎，势必会降低PGT-A的预期妊娠率，也不能很好解决患者的述求，因此做好遗传咨询，把握风险与收益，才能更好地服务患者并推动MET的认知和发展。
本文首发：医学界妇产科频道
本文作者：娜雯
责任编辑：一川
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