小美（左）近日顺利诞下一名健康男婴
中山大学附属第六医院医疗团队在国际上首次证明：FLNC基因位点突变可能致严重胎儿心脏畸形
文/图 羊城晚报全媒体记者 薛仁政
通讯员 简文杨 戴希安 唐小雨
近日，中山大学附属第六医院生殖医学中心梁晓燕教授团队通过体外验证实验，在国际上首次证明了FLNC基因突变导致严重胎儿心脏畸形（法洛氏四联征），成功为因胎儿心脏畸形无奈两次引产的41岁超高龄孕妇进行胚胎移植，并获得临床妊娠。近日，小美顺利剖娩下一名健康男婴。
妊娠之路艰难
3次人流、2次引产……小美（化名）满满一页的“既往病史”上，记录着她自结婚到现在，20年间的妊娠经历。
小美早年被诊断为不孕症。2016年开始，她在中山六院生殖中心进行了两次人工授精，但均未成功怀孕。2017年及2019年，小美两次通过试管婴儿受孕，但均在孕22周左右时，B超检查出胎儿为严重心脏畸形（室间隔缺损、肺动脉狭窄、主动脉骑跨等法洛氏四联征表现），无奈引产。
两次相同的B超结果引起了医生的警惕，他们通过对第二胎羊水的检测发现，胎儿携带了FLNC基因的一个从未报道过的新的突变位点，该突变遗传自小美。
前两次的孕中引产给小美带来了极大的心理阴影，她不敢贸然怀第三胎。但随着小美的年龄越来越大，她害怕因年龄问题永远错失生育机会，于是在2021年找到中山大学附属第六医院生殖医学中心的医生梁晓燕再次就诊。
进行医学探索
“法洛四联症是临床上最常见的先天性发绀性心血管病，患病率为 0.02%-0.04%。”梁晓燕介绍，其病因通常是未知的，危险因素包括胎儿母亲饮酒、患有糖尿病、40岁以上或在怀孕期间患风疹等，还可能与唐氏综合征和其他导致先天性心脏缺陷的染色体缺陷或基因突变有关。
据了解，目前FLNC突变报道的临床表型均在儿童期及成年期，并无该基因变异会导致胎儿期心脏异常的报道。一个难题摆在了医护人员面前：FLNC基因突变是否是导致小美两次胎儿严重心脏畸形（法洛氏四联征）的原因尚不明确，这为是否对小美夫妇实施PGT-M进行法洛氏四联征阻断带来困难。
考虑到小美已经是41岁的高龄孕妇，卵巢功能在直线下降，如果不尽快进行PGT-M，年龄越大成功的概率就越小。因此，梁晓燕团队迅速设计了专属的体外验证实验——采用体外培养的大鼠心肌细胞制作了与小美一样有FLNC基因突变的细胞模型，用特殊病毒将异常的基因导入到大鼠的心肌细胞中，并对心肌细胞的蛋白表达以及相关功能进行实验验证，进一步明确了该突变的致病性。
经该院伦理委员会同意后，团队为小美进行了PGT-M检测，通过对染色体拷贝数的检测、基因致病位点的检测以及家系连锁分析，选择了一枚染色体拷贝数正常并且不携带FLNC基因突变的胚胎进行移植并获得临床妊娠。
诞下健康男婴
胚胎移植12天后，小美怀着忐忑的心情验孕，结果显示阳性。接下来，孕7周看胎，孕12周NT筛查，孕16周羊水产前诊断染色体核型均正常，基因检测也显示胎儿不携带FLNC的基因突变。
今年4月28日，B超检查结果显示胎儿心脏结构未见明显异常，胎儿大小与孕周相符。最近，小美通过剖宫产顺利诞下一名健康男婴，新生儿各项检查均正常。
梁晓燕坦言，FLNC基因突变导致法洛氏四联征的机理仍需要继续研究，但突变位点的确定无疑有着重要意义。