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来源 | 科学大院
作者 | 科学未来人
人类的梦想之一就是拥有一款真正好用的男性避孕药！而且应该满足三大条件：副作用小、最好是口服的、具有可逆性，即停了药很快恢复正常。
这个梦想“差一点在中国”实现，而且还是20世纪70年代的中国。
图源：BBC Science Focus
那是1971年5月，山东的科技人员（“中草药避孕研究协作组”）忽然发现“产棉区的男性不育症可能与食用棉子食品密切相关”。袁久荣等人接连发表“我省部分产棉区不育症情况的调查报告”、“棉子化学成分的初步研究”等论文。主角就是棉酚（Gossypol），一种棉花次生代谢产物。那时候，真的搞起了全国男用节育药棉酚经验交流会，开了好几次大会，山东省聊城制药厂生产出了男性避孕药，即甲酸棉酚。
可惜，这个方向的后续进展不理想，因为毒副作用较强，容易引起低血钾症等等。但这个摸索告诉我们：对男性避孕药的研究是必要的，我们需要一种最好作用于精子，但是不影响内分泌状态、作用快、又可逆、毒副作用小的男性避孕药。
图源：参考文献1。
让人“敢吃”的药
避孕是人类世界的一大公共卫生问题。看数据：全球意外怀孕率约为50%，其中青少年的意外怀孕率更高！从基本平等精神出发，男性避孕药的研究刻不容缓。
为了研发男性避孕药，让男人“敢吃”，各国的科学家们费尽了心思。
有一个办法是研发激素类的男性避孕药，这样可以干扰精子的生成。全球各种类似方案的成功率都高，达到94%以上，但问题是副作用太大，可逆性较差。此外，印度理工学院开发了基于一种新型苯乙烯马来酸酐聚合物的避孕药，早在2019年就做完了III期临床试验，数据很好，成功率达97.3%，成功阻止了精子离开睾丸。印度人S.K Guha教授说，他们也早在20世纪70年代就研发男性避孕药。印度人宣称顺利的话，2029年有可能上市。
但问题是“节育”效果可能最高长达13年！II临床试验表示60毫克的剂量，则可以维持1年。但他们的宣传到底可靠不可靠尚未可知，因为早在上世纪80年代，就有人试过用苯乙烯马来酸酐（SMA）与二甲亚砜（DMSO）做聚合物避孕药，但一直未能成功上市。
此外，如果使用这种避孕措施，还需要打针，打到大致在腹股沟位置的输精管上。III期临床试验还发现志愿者射出的精液里，未成熟的生精细胞明显增多，难道这个药还会损伤睾丸生精功能？还有，有多少男性愿意来那么一针、做一个小型的“输精管结扎术”呢？也要打一个问号。也许他们宁愿使用安全套或者采用其他避孕措施。
而在2022年美国内分泌学会年会（ENDO）上，有两款男性避孕药引起了注意，都是口服药，一种主要成分是十一酸二甲雄酮，另一种是11β-甲基-19-去甲睾酮十二烷基碳酸酯。名字很长，但一看就知道是这两款激素类口服药，具有一定程度的睾酮抑制作用，不良反应较多。目前都只做完了I期临床试验，能不能走到最后，是否能保证不产生症状性的性腺功能减退症尚未可知。
新希望：可口服、抑制作用强、逆转性好
看到这里，你就明白为什么这两天一款新的雄性避孕药引起了巨大关注，因为真的可能存在一种潜在的雄性避孕药，它是非激素的，可逆性几近完美，居然还是口服药！
顶尖科学期刊Nature Communications刚刚发表了乔臣·巴克（Jochen Buck）课题组的研究，他们在雄性小鼠上做的试验表明，把一种可溶性腺苷酸环化酶 (sAC) 抑制剂（论文称之为“化合物TDI-11861”）投喂给雄性小鼠，等1个小时、3个小时后从附睾尾处切开它们，提取它们的精子做后续试验，比如评估TDI-11861对精子活力、运动能力等等影响。（一个比较费雄性小鼠的实验）
图源：参考文献2。
研究人员还让小鼠口服避孕药后交配，在1小时后对把雌性小鼠的子宫进行切割，提取精子做后续试验。划重点：服药的雄性小鼠的精子开始失去活力，而且从注射后半小时到2.5小时，它们均无法使雌性小鼠受孕。亦即，跟这个时间段的雄性小鼠交配的雌性小鼠，怀孕比例为0%！但仅仅大约三小时之后，TDI-11861的抑制作用就开始消失，雄性小鼠的精子又逐渐重新恢复活力。
这就有意思了！研究人员似乎找到了一种非常棒的雄性避孕药，单次剂量的口服之后半小时到一个小时，精子的活动就被大大抑制；至少两个半小时期间避孕效果达100%；但三个多小时之后， 精子开始恢复活力、24小时大部分恢复，时间非常快。
图源：参考文献2。
听起来非常完美，就像啪的一个响指，精子集体“冻住”了，且“冻住”的时间有两个到三个小时，基本可以满足大多数情况。
在“新希望”落地之前……
必须强调的是，Jochen Buck课题组的这个成果还需要验证。非激素类的男性避孕药就是这几条“路子”，靶点要么是精子生成，要么是精子活力，要么是睾丸非生殖细胞。
瞄准精子活力的新尝试能不能最终走通，他们说接下来会先在兔子身上再试试，然后再是人类。我们必须注意的是，雌性小鼠和人类女性的生殖系统差异不算小：小鼠的阴道和子宫之间没有物理屏障，所以精液可以比较“顺畅”地进入子宫。但人类不。射出的精子必须依靠出色的运动能力，才能穿越粘滞的阴道，穿过子宫颈，然后进入子宫，在那里“默默等待”卵子。顺利的话，这种sAC抑制剂应该能大举破坏精子的前进能力，让它们困顿在子宫颈以下；到时候，重新酸化（pH值降低）的阴道环境将杀死它们。
精子运动gif动图。
应该说，这项研究给了我们希望，还从反方面启示我们：
如果想提升受孕几率，就要保证精子的活力。该怎么做？一个很简单的办法：先禁欲4-5天，精子活力可以得到显著提升。更多的措施包括但不限于：多运动、少久坐、吃吃坚果。
暂时没有靠谱的男性避孕药时，安全工作一定要到位。减少意外怀孕风险，保护对方和自己。全球每年新增性传播疾病和HIV感染仍新增不下，看美国的数据：2021年梅毒报告病例大增26%，艾滋病病例增加16%。死于先天性梅毒感染的新生儿增多，十年前先天性梅毒仅300例/年，2021年飙升至2,700例，其中211例是死产或出生后不久死亡。
男性要更多地承担起避孕责任。经济能力根本不是借口，我们国家在各地居委会、大学校园、公共卫生间投放了免费的避孕用具。在笔者居住的上海，公卫部门还有专门的小程序，可以匿名申请安全套和避孕药物。
参考文献：
[1] 严俨 等，男性避孕药研究及进展，国际生殖健康，2016年11月第35卷第6期。
[2] Balbach, M., Rossetti, T., Ferreira, J. et al. On-demand male contraception via acute inhibition of soluble adenylyl cyclase. Nat Commun 14, 637 (2023).