最近接到比较多地贫宝宝的咨询。
很多家长会问我：诊断 「 地中海贫血 」 必须检测基因吗？
因为很多医生看到「小细胞低色素性贫血」就要求孩子抽血查基因。因为他们分不清地贫还是缺铁。
嗯……如果医生不懂区别，那应该要依靠检测基因。
而我，基本可以从宝宝的血常规、父母双方的血常规，三方对比，大不了再做个血清铁蛋白检查，可以知道这个孩子是不是有地贫携带，准确率应该可以达到 90% 以上。
其实我也不是一开始就会分辨缺铁性贫血和地中海贫血的血象，因为都是小细胞低色素性贫血。毕竟我之前主要是搞白血病和儿童恶性肿瘤化疗，以前是很少关注贫血这种「小事情」的。但经过这一年多不断的线上咨询和线下贫血的病案积累，我基本上掌握了他们之间的区别。
所以说，很多技能，都是靠练出来的。
看到血常规中的 HGB、MCV、MCH、MCHC 降低，很多人第一反应就是缺铁性贫血，会给予补铁治疗，但有时候并不一定是这样……病例如下。
病例详情
患儿，女，6 岁，主因发现贫血 4 个月就诊。患儿 4 个月前常规体检发现贫血，就诊当地医院，考虑缺铁性贫血（轻度），予「蛋白琥珀酸亚铁」口服，用药 1 月后复查血常规相应指标未见明显好转，当地医院完善血涂片、血清铁、铁蛋白、甲功五项、并行骨髓穿刺检查均未见明显异常（家属口述，未见报告）。继用前药，并规律复查血常规，就诊前 1 月血常规：WBC7×10⁹/L，NEUT%60%，LYM% 31%，RBC5×10^12/L,HGB98 g/L，MCV62.9fl， MCH18.5pg， MCHC 294，PLT 227×10⁹/L。因患儿平素未诉头晕、心悸等不适，遂自行停用药物。2 天前有邻居串门说孩子脸色有点白，家属心里有点打鼓，遂前来就诊。
仔细询问病史，患儿平素进食可，无挑食、偏食现象，无腹痛、腹胀、恶心、呕吐，生长发育同同龄儿童，无体重进行性下降，大便无发黑，小便无发红、无泡沫。
出生史无异常，按时添加辅食。既往无反复呼吸道感染、胃溃疡等特殊病史，家族中无贫血病史及其他特殊病史。
查体：T 36℃，R 24 次/分，P100 次/分，神清，精神可，轻度贫血貌，皮肤苍黄。眼睑无浮肿，睑结膜苍白，巩膜无黄染，周身浅表淋巴结未触及肿大。咽稍红，扁桃体 I°，未见异常分泌物。呼吸平稳，双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿啰音。心律齐，心音有力，各瓣膜区未及杂音。腹平软，无明显压痛，无反跳痛及肌紧张，肝脾肋下未及，双下肢无水肿。
接诊时考虑既往骨髓穿刺未见异常，遂仅查血常规：WBC6.5×10⁹/L，NEUT%65%，LYM% 28%，RBC5.1×10^12/L，HGB99 g/L，MCV63fl，MCH18pg， MCHC293，PLT224×10⁹/L；网织红细胞、血清铁、贫血四项未见明显异常。
根据检验结果，初步考虑：缺铁性贫血（轻度）。遂予右旋糖酐铁、维生素 C 口服 2 周。
用药 2 周后复查血常规：WBC 7.2×10⁹/L，NEUT% 62%，LYM% 25%，RBC 5.4×10^12/L，HGB 102 g/L，MCV 65fl，MCH 21pg， MCHC 294，PLT 350×10⁹/L。
因患儿病史较长，经铁剂治疗患儿血色素、MCV、MCH 未见明显改变，建议上级医院进一步完善血红蛋白电泳、复查骨髓穿刺、基因等相关检查，患儿家属以抽血太多为由，暂不同意完善其他检查，要求继续口服半月铁剂，仍无效，再完善检查。
继用 2 周，复查血常规：WBC 7×10⁹/L，NEUT% 53%，LYM% 41%，RBC5.5×10^12/L，HGB 107 g/L，MCV 62fl，MCH 19pg， MCHC 300，PLT 358×10⁹/L。家属同意其他检查。
后电话随访，家属告知：基因检测回报：α 地中海贫血 标准型携带者。父母基因检测均未见异常。
儿童贫血的诊疗思路
贫血是指人体外周血中单位容积内的红细胞数量或者血红蛋白（Hb）含量减少的一种常见的临床症状。
根据 WHO 制定的诊断标准：6 个月～59 月，Hb110 g/L，HCT
Hb>90 g/L 为轻度贫血，60～
贫血的分类
诊疗线索
根据年龄：
出生时贫血：考虑产前、产时出血
生后 48 小时内贫血伴黄疸：考虑新生儿溶血
婴儿期：营养性、遗传性
儿童期：慢性出血性、再障、其他疾病
根据起病快慢及伴随症状：
起病急：急性溶血或贫血
起病慢：营养性贫血、慢性溶血、慢性失血
伴随症状：黄疸、血红蛋白尿-----溶血
便血、血尿、瘀斑-----出血性疾病
神经精神症状------------B12 缺乏
骨痛-------------------------骨髓浸润
发热、肝脾淋巴结肿大-肿瘤性疾病
既往史：结核、寄生虫感染、消化系统、肾病、风湿、SLE 等慢性病史
用药史：氯霉素、磺胺等
家族史：遗传性贫血
本例患儿之所以想到进一步完善骨髓甚至基因检测，
一是因为考虑到缺铁性贫血对铁剂敏感，一般予补铁治疗后 2 周 Hb 开始上升，4 周后应上升 20 g/L 以上。
二是缺铁性贫血红细胞应该是降低，但此患儿在治疗过程中一直在增高。
所以需要判断是否存在治疗方法不当 ( 包括药物剂量和服用方式等) 或失铁病因尚未去除或者诊断错误等原因。
小细胞低色素贫血鉴别诊断
MCV、MCH、MCHC 均低，为小细胞低色素性贫血，那么，除了缺铁性贫血，还有哪些疾病表现为小细胞低色素呢？
地中海贫血：有家族史，地区性明显，南方多见。特殊面容；肝脾肿大；血红蛋白电泳异常；血涂片可见异形、靶性红细胞；基因异常可确诊。
肺含铁血黄素沉着症：发作性苍白、无力、咳嗽、痰中带血；痰和胃液可见含铁血黄素细胞；胸片示肺野中可见网点状阴影。激素治疗有效。患儿无咳嗽、痰中带血现象，暂不支持。
铁粒幼细胞性贫血：低色素性贫血；血清铁增多；骨髓铁染色出现环状铁粒幼细胞；铁治疗无效，VB6 治疗有效。患儿既往骨髓检测未见异常，进一步完善骨髓检测协诊。
铁剂难治性缺铁性贫血：口服铁剂无效，输注铁剂有效；基因检测异常可确诊。需进一步完善基因检测。
什么是地中海贫血？
地中海贫血（简称地贫）是一种遗传性血红蛋白病，是由于调控珠蛋白合成的基因缺失或突变，导致构成血红蛋白的 α 链和 β 链珠蛋白的合成比例失衡，红细胞寿命缩短的一种溶血性贫血。
根据临床严重程度和是否需要定期输血将地贫分为输血依赖型地贫和非输血依赖型地贫，后者发病率远高于前者。
根据基因分型，临床上分为 α 地中海贫血、β 地中海贫血等。
α 静止型及标准型及 β 地中海贫血杂合子由于无或仅有轻度贫血，一般称为 α 或 β 地中海贫血基因携带者，出现明显贫血症状者称为地中海贫血患者。
如何诊断？
（1）临床表现：轻型可无症状或轻度贫血，重型可有疲乏无力，特殊面容（颧骨高，鼻梁扁平，眼距增宽），肝脾肿大，黄疸。
（2）血液学改变：外周血呈小细胞低色素性贫血。血涂片出现靶形红细胞和红细胞碎片； 骨髓改变；红细胞系呈增生明显活跃； 红细胞脆性明显降低； 首诊时血红蛋白电泳显示 HbF 显著增高，一般达 30%～90%，这是诊断重型 B 地中海贫血的重要依据。如 HbF 不增高应排除近期输血的影响，可在输血后 3 个月复查。
（3）区域及家系调查：区域调查示患儿来自地中海贫血高发区域。患儿父母外周血象呈小细胞低色素性贫血，血红蛋白电泳呈 HbA2 含量升高。
（4）基因诊断：可确诊。
简单计算公式为：MCV/RBC 小于 13 时更能提示地贫。（仅供参考，非确诊标准）
为什么谈地贫色变？
提到地中海贫血，大家都比较害怕，首要原因是治疗有难度，预后不佳；另外一重要原因是此病有很多并发症。
血栓形成：这是非输血依赖型地贫患者常见的病理生理状态，与长期的血小板活化、红细胞膜改变和血管内皮因子的异常表达有关。
肺动脉高压：长期慢性贫血既影响生长发育，也导致肺动脉高压形成。
髓外造血性假瘤：由于造血组织的髓外增生而形成的假性肿瘤。常发生在肝脏、脾脏、胸腺、淋巴结和脊椎管旁甚至颅内。
肝纤维化、心肌病、糖尿病、甲状腺功能减退：由于肠道铁吸收增加、输血导致铁过载，使机体内长期积累的过量铁沉积于肝脏、心脏和内分泌等器官，影响其功能。
治疗方式
对于 α 基因携带者无需治疗，比如本案例患儿。其他类型治疗方法如下：
（1）主要方法：规范性长期输血和去铁治疗；
输血：已确诊为重型 β 地中海贫血患儿，推荐： Hb＜90 g/L 时启动输血计划； 每 2～5 周输血 1 次，每次输浓缩红细胞 0.5～1 单位/10 kg，每次输血时间大于 3～4 h； 输血后 Hb 维持在 90～140 g/L。
非输血依赖性地贫输血指征包括：
可能出现 Hb 迅速下降的特定情况，如手术、感染或妊娠，需偶尔输血。
当出现下列情况时需要频繁输血，包括：
脾脏迅速增大（每年脾脏增大超过 3 cm）伴 Hb 下降；生长发育迟缓（参照中国儿童生长指标，2～12 岁身高增长＜5～7 cm/年，体重增长＜2 kg/年，身高对生长发育的影响大于体重）；与骨龄一致的继发性第二性征发育障碍；骨骼改变；频繁的溶血危象；肺动脉高压；存在栓塞的风险；腿部溃疡；心血管疾病；生活质量差等。
Hb 长时间在 70 g/L 左右时，可考虑频繁输血。
选择血液制品的原则：推荐使用去除白细胞的浓缩红细胞制品；对有严重过敏反应者应选择洗涤红细胞；避免应用亲属的血液。
去铁治疗：
铁负荷评估：检测血清铁蛋白是反映机体铁负荷状况最简单实用的方法，建议每 3 ～6 个月动态检测 1 次。
开始去铁治疗时机和监测：输血型低贫：输血次数 ≥ 10～20 次，或血清铁蛋白（SF）＞1000 μg/L。对于非输血依赖型地贫当肝脏铁浓度（LIC）≥ 5 mg Fe/g 或血清铁蛋白 ≥ 800 μg/L 时应启动去铁治疗。去铁治疗后每 3～6 个月监测血清铁蛋白，如 LIC＞7 mg Fe/g 或 SF＞1500～2000 μg/L，或治疗 6 个月后较基线水平下降＜15%，需调整去铁剂用量；SF 在 300～800 μg/L 间可减量。当 LIC＜3 mg Fe/g 或 SF＜300 μg/L 时停止祛铁治疗。
去铁药物 ：首选地拉罗司，其次为去铁胺、去铁酮。
（2）根治方法：HLA 相合的造血干细胞移植；
（3）姑息方法：脾切除术等。
（4）此外，基因治疗在地贫的治疗中具有良好前景，是目前的研究热点。
经验教训
看到基因结果时，不禁心里一惊：地中海贫血是铁代谢障碍性疾病，补铁会造成铁蓄积，加重并发症的风险，所幸，相应检查未见明显异常。
临床上，对于常规治疗无效的疾病要多查阅相关文献，做好鉴别诊断，以免耽误病情。
即使外院已完善相关检查，并且检查结果阴性的情况下，不要想当然认为「没事」，常规思路常规治疗无效时，需要考虑：用不用换个诊疗方向。
对于贫血的孩子，治疗无明显改善时，需完善相应检查，但家属认为反复抽血会使患儿贫血加重，因而拒绝，此时应耐心向家属解释，检查的必要性，不检查继续用药存在的风险，动之以情，晓之以理以取得家属的配合，为患儿更好诊疗。
临床无小事，诊断需谨慎。
策划：Rabbit
题图来源：站酷海洛
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参考文献：
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[5] 公众号：儿科医生孔令凯：宝宝查出贫血了，我却让「别忙着补铁」……