*本文所涉及专业部分，仅供医学专业人士阅读参考
需密切监测药物反应和不良事件！
世界卫生组织宣布儿童肥胖是二十一世纪最严重的全球性健康问题之一，全世界估计有1.24亿肥胖儿童。在美国，2~19岁的儿童中有五分之一符合BMI肥胖标准。2017年的《中国儿童肥胖报告》显示，近年来主要大城市0~7岁儿童肥胖率约为4.3%，7岁以上学龄儿童肥胖率约为7.3%。
除了常见的儿科疾病外，肥胖儿童可能还会伴有肥胖相关的合并症（如高胆固醇血症、高血压、2型糖尿病等），需要长期用药。然而，对于肥胖儿童的最佳药物剂量选择方法仍不清楚。
目前儿科常用药物剂量，除了药品说明书中标注有明确儿童用量外，主要参考国内外相关诊疗指南和儿科权威书籍，或参考成人剂量，根据儿童年龄、体重、体表面积等进行推算。
然而上述这些方法对肥胖儿童是有缺陷：
肥胖儿童体重可能超过成年人，但器官解剖和生理在发育上仍不成熟，与成年人明显不同；
肥胖儿童与非肥胖儿童之间疾病表型也存在潜在差异；
缺乏肥胖儿童的药代动力学数据等。
以上原因导致肥胖儿童所使用的大多数药物处于亚治疗浓度或超治疗浓度，使得这些儿童面临治疗失败或更高的药物毒性风险。
目前提出了2种针对肥胖儿童的给药策略：基于人体测量学给药和基于生理给药。
1、基于人体测量学给药
目前建议用于肥胖儿童的药物剂量选择的人体测量学方法包括身体总重量（TBW）、调整体重（ABW）、体重指数（BMI）、体表面积（BSA）、理想的体重（IBW）、瘦体重（LBW）、去脂体重（FFM）、正常脂肪量（NFM）等，但尚不清楚哪种人体测量方法最适合。
基于TBW给药是最常用的方法，但不适当使用可能增加肥胖儿童药物过量的风险。
潜在的严重毒性作用包括阿片类药物引起的呼吸抑制，扑热息痛引起的肝损伤和抗菌药物引起的肾损伤等。而且，即使在给定的药物类别中，基于TBW给药也存在差异，例如在抗菌药物中，基于TBW给药适用于克林霉素、万古霉素、头孢唑啉和头孢曲松等，但可能导致庆大霉素、阿奇霉素和伏立康唑等药物过量或出现不良反应。
为了避免基于TBW给药的可变性，有人提出了基于药物理化性质的给药方法。
该方法假定具有高亲脂性的药物在肥胖患者中具有更大的分布容积（Vd），需要更高的初始药物剂量才能在全身和靶器官达到所需浓度。由于潜在的前体药物滞留在脂肪组织中以及从脂肪组织中释放无法预测，迄今为止，尚未发现药物亲脂性程度与药物分布之间存在可预测的关系。对于亲水性药物，这种药代动力学关系更不清楚。
如果使用IBW，可能不适当地降低了药物剂量，造成由于剂量不足导致治疗失败。
IBW可能比肥胖患儿的实际体重低得多，由于肥胖症会增加脂肪和瘦肉，因此许多药物的剂量需要在IBW之上进行调整，例如LBM或ABW通常更合适一些。
BMI、BSA、IBW和LBW等指标计算时涉及身高这一变量，但肥胖及其相关的合并症（如2型糖尿病）会影响儿童生长发育。
有研究指出，肥胖/超重儿童在童年和青春期时会加速线性增长，其后身高增加下降，导致身高低于或等于没有肥胖的同龄人。因此这种线性增长方式的变化会影响BMI、BSA、IBW和LBW计算。建议开发专门针对肥胖儿童的计算图表，以帮助选择药物剂量。
总体而言，由于缺乏针对肥胖儿童的基于人体测量学的剂量选择证据，难以推广用药建议，而且没有一种单一的量度方法适合所有人群的所有药物。另一种基于生理的给药方法得到越来越多的认可，其重点是器官功能，而不是“Size”。
2、基于生理给药
肥胖患者的药物剂量选择应考虑肥胖伴随的生理变化以及这些变化对药物的吸收、分布、代谢和排泄的影响。例如，由于肥胖者与没有肥胖者的胃排空时间、血流量、药物代谢酶活性的差异等，都可能改变药物的生物利用度。
肥胖对药物吸收、分布、代谢和排泄的影响
如图所示，肥胖者伴随有瘦体重和总体重增加，但瘦体重占总体重的比率却降低；血容量、心输出量、内脏和肝血流量增加；改变了某些药物的蛋白结合浓度（如，普萘洛尔等），但又对某些药物没有影响（如，苯妥英等）。
这些与肥胖相关的生理变化可以解释药物Vd的变化，但无法单独由身体大小来解释。
此外，与肥胖相关的代谢活跃器官肥大（如肝、肾），以及随后这些器官间的血流改变，也会影响药物清除，如肾脏清除药物万古霉素和肝脏清除药物卡马西平。肥胖者往往伴有脂肪肝，可能与炎症有关，同时炎症会影响肝脏代谢活性，包括细胞色素P450代谢酶。有研究表明，肥胖者CYP2E1、CYP2D6活性增加，而CYP3A4、CYP2C19活性降低。
因此，基于生理药代动力学和药效学模型（PBPK-PD）在儿科中显示出很好的前景，但取决于可获得的肥胖儿童的生理数据。迫切需要针对肥胖儿童的药理知识，以提供最佳的药物剂量建议。
小结
1. 肥胖儿童用药目前仍没有安全可靠的“经验法则”，应在这一特殊群体中进行药代动力学、药效学、给药建议等相关研究，尽可能挖掘药物理化特性、肥胖导致的生理变化以及身体大小这三者间的相互关系，而不仅仅只考虑其中任何一个单独因素。
2.不要把研究仅集中在治疗指数狭窄且有严重毒性高风险的药物上，对于一些儿科常用的药物而言，仍然存在信息空白。
3. 医生和药师应认识到对肥胖儿童相关知识的缺乏，以及因此导致的潜在药物治疗失败或与药物毒性相关的不良事件。在获得更多的数据之前，建议密切监测肥胖儿童的药物反应和不良事件。
参考文献：
[1]WHO | Report of the Commission on Ending Childhood Obesity. WHO. http://www.who.int/end-childhood-obesity/publications/echo-report/en/. Accessed April 26, 2019.
[2]Defining Childhood Obesity | Overweight & Obesity | CDC. 2019 https://www.cdc.gov/obesity/childhood/defining.html. Accessed June 25, 2019.
[3]Skinner AC, Ravanbakht SN, Skelton JA, Perrin EM, Armstrong SC. Prevalence of obesity and severe obesity in US Children, 1999–2016 [J]. Pediatrics. 2018 Mar;141(3):e20173459.
[4]李辉,季成叶,宗心南,张亚钦.中国0～18岁儿童、青少年体块指数的生长曲线[J].中华儿科杂志,2009(07):493-498.
[5]中国国家处方集编委会. 中国国家处方集（儿童版）[M]. 2013.
[6]Kyler KE, Wagner J, Hosey-Cojocari C, Watt K, Shakhnovich V. Drug Dose Selection in Pediatric Obesity: Available Information for the Most Commonly Prescribed Drugs to Children [J]. Paediatr Drugs. 2019 Oct;21(5):357-369.
[7]Callaghan LC. Prescribing in paediatric obesity: methods to improve dosing safety in weight-based dose calculations [J]. Arch Dis Child Educ Pract Ed. 2018 Oct;103(5):274-277.
本文首发：医学界儿科频道
本文作者：胡莹莹 哈尔滨医科大学附属第一医院药学部 主管药师
责任编辑：李小荣