正在备孕或者处于孕期的准妈妈一定都非常熟悉“叶酸”。叶酸作为一种水溶性维生素，是人体细胞生长和繁殖必不可少的维生素之一。孕期女性缺乏叶酸不仅会导致习惯性流产、早产，甚至会导致新生儿畸形。但关于备孕男性缺乏叶酸如何影响新生儿的健康，这其中潜在的分子机制目前还不清楚。
近日，由加拿大麦吉尔大学的研究人员发表在《Developmental Cell》期刊上，题为“Histone H3 lysine 4 trimethylation in sperm is transmitted to the embryo and associated with diet-induced phenotypes in the offspring”的文章证明了缺乏叶酸会影响精子中组蛋白H3第4位赖氨酸上的三甲基化（H3K4me3），而且这种变化可以叠加并被传递至胚胎，导致子代发育缺陷。
研究选择野生型（WT）和KDM1A过度表达转基因（TG）雄性小鼠，进行缺乏叶酸（FD）和富含叶酸（FS）的饮食喂养，KDM1A是在精子形成过程中调控H3K4me2/3水平升高的基因。在经过两个生精周期（9-11周）后，FD WT和FD TG雄性小鼠新生儿后代发生出生缺陷，畸形包括弯曲的胸骨和未融合的胸骨软骨，不对称的骨头和弯曲的肋骨。对比发现，FD TG雄性的后代出生缺陷程度最高，这些严重异常从颅面缺损到脊椎缺损。这说明父亲叶酸缺乏与后代的出生缺陷相关，且过表达KDM1A与表型严重性增加有关。
为了确定精子染色质对于低叶酸饮食的敏感度，研究人员对每个实验组建立了ChIP-seq精子文库。对比分析发现，精子中的染色质对叶酸的缺乏很敏感，而且FD WT雄性小鼠精子中H3K4me3升高或降低的区域出现在不同的基因位点。进一步分析发现，对低叶酸饮食敏感的精子表观基因组区域包括对发育功能有影响的启动子和增强子，H3K4me3增加的启动子富含早期胚胎发生，骨骼重塑和心脏发育有关的基因，H3K4me3减少的启动子富含破骨细胞增殖，肾脏和耳朵发育以及染色质重塑的基因。
有趣的是，对比WT和TG雄性小鼠发现，当精子中H3K4me3已经发生变化时（TG雄性小鼠），较低的叶酸饮食环境，会叠加甲基化程度。
TG小鼠精子的叠加效应
接下来，研究人员探究了父亲缺乏叶酸和KDM1A过表达如何影响胚胎中的基因表达。结果发现，到胚胎发育的8细胞时期，表达异常的基因有25%与精子中H3K4me3改变的启动子重叠，这说明，父亲H3K4me3可能部分地指导胚胎中的基因表达。
这项研究的创新之处在于证明了在组蛋白甲基化水平上的表观基因组不仅限于子宫内胚胎发育的时期，也会发生在精子中，而且这种表观遗传变化可以在精子中积累，传递到下一代。
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参考资料：
[1]https://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(21)00072-1
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