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导读：对于母体和新生儿的影响，二甲双胍总体安全性良好，但“小于胎龄儿比例增加”问题值得关注。
二甲双胍临床用于2型糖尿病（T2DM）的一线治疗已有几十年的历史，但由于缺乏有力证据，其在T2DM合并妊娠群体中的作用和安全性仍存有争议，作为首项用于专门设计的RCT研究——MiTy试验，对T2DM合并妊娠人群使用二甲双胍的母体和新生儿结局进行了全面分析，研究结果于LANCET子刊发表。
T2DM合并妊娠人群的管理方案亟待优化
在过去的20年里，T2DM合并妊娠的患病率翻了一番，一方面是由于T2DM发病年轻化，另外也与女性肥胖率越来越高有关。
患有T2DM的妊娠女性有着较高的不良妊娠结局风险，包括母亲先兆子痫和剖腹产、先天性异常、围产期死亡、早产、大于胎龄儿以及更高的新生儿重症监护室（NICU）入院率，并且对于实现最佳血糖控制也是一种挑战。因此，迫切需要对这一人群的血糖管理方案进行优化。
T2DM合并妊娠：二甲双胍的作用和安全性存在争议
二甲双胍常规作为T2DM的一线用药，但其在妊娠期的作用仍有争议。理论上来讲，其潜在益处包括降低葡萄糖和胰岛素抵抗、降低胰岛素需求、减少母亲体重增加；二甲双胍可穿过胎盘，还可能降低胎儿的葡萄糖和胰岛素抵抗，降低大于胎龄儿数量，以及其他胎儿疾病（如新生儿低血糖和呼吸窘迫综合征）风险的降低。
不过，由于胎儿体内二甲双胍的浓度与母亲相似甚至更高，因此不排除存在潜在的安全隐患。
虽然，目前有五项研究报道了二甲双胍用于妊娠期T2DM女性的作用（其中两项报告了新生儿结局），不过这些研究具有明显局限，如样本量小、入组分配不当、意向治疗分析。可用于临床指导将二甲双胍作为胰岛素的辅助治疗方案的证据着实不多。由于缺乏相关证据，除外特殊情况，我国指南目前并不推荐妊娠期使用二甲双胍。
MiTy研究介绍
MiTy研究是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在探究在胰岛素的基础上联合二甲双胍，与联合安慰剂相比对母体和新生儿健康的影响。研究对象为来自加拿大和澳大利亚29个医学中心的502名T2DM合并妊娠女性。
参与者年龄范围在18-45岁，妊娠前或妊娠的前20周诊断为T2DM，接受胰岛素治疗（1型糖尿病，二甲双胍不耐受或禁忌人群被排除在外），参与者按照1:1被随机纳入到二甲双胍组（n=253）和安慰剂组（n=249），二甲双胍的稳定使用剂量为1000mg，bid。
主要结局：妊娠失败（流产、终止妊娠、死产或新生儿死亡达28天）、早产（＜37周）、产伤、中度或重度呼吸窘迫综合征、新生儿低血糖、新生儿重症监护病房入院时间＞24小时）。
母体结局：血糖控制、高血压疾病、剖腹产、妊娠期体重增加和胰岛素剂量。
新生儿结局：出生体重[大于胎龄儿（出生体重＞第90个百分位）、特别大于胎龄儿（出生体重＞第97个百分位）、小于胎龄儿（出生体重＜第10个百分位数），出生体重（≥4000 g）、脐血C肽，新生儿肥胖结局，出生时胎龄和婴儿住院时间。
二甲双胍对母体的“影响”
1.血糖控制更优
妊娠结束时，二甲双胍组女性血糖控制优于对照组（34周平均HbA1c：5.90% vs.6.10%；P=0.015；平均空腹血糖：6.05mmol/L vs. 6.27mmol/L，表1）。
表1 母体结局
2.胰岛素需求更低
二甲双胍组需胰岛素需求更少（妊娠34周时的每日胰岛素总剂量），二甲双胍组的胰岛素总剂量低于安慰剂组（表1），每天服用2单位/千克或更多的女性的百分比也更低。
3.母体体重增加相对较少
二甲双胍组的女性总体体重增加更少，每周体重的增加也更少（P＜0.0001）。
4.低血糖风险相似
二甲双胍组每周轻度低血糖发作次数多于安慰剂组，不过，组间轻度低血糖发作的女性人数相似，严重低血糖发作次数没有差异。此外剖腹产更少，高血压疾病、糖尿病并发症或母体住院时间没有显著差异。
二甲双胍对新生儿的“影响”
1.新生儿发病率和死亡率没有明显差异
研究发现，二甲双胍组和安慰剂组在新生儿发病率（如中度或重度呼吸窘迫综合征、新生儿低血糖、新生儿重症监护病房入院时间＞24小时）和死亡率上均没有明显差异。
表2 新生儿结局
2.新生儿体重，二甲双胍组较低
二甲双胍组的新生儿出生体重低于安慰剂组，包括大于胎龄儿、特别大于胎龄儿和出生体重≥4000克（表2），还发现二甲双胍组新生儿肥胖指数（皮褶厚度、腹围和新生儿脂肪团）的减少。二甲双胍组新生儿的出生体重分布在整个出生体重谱中呈下降趋势（图1）。
不过，二甲双胍组小于胎龄儿的比例明显更大（13% vs 7%；RR 1·96，95%CI 1·10-3·64；p=0.03）。
图1 二甲双胍组和安慰剂组婴儿出生体重分布
3.新生儿不良反应
两组报告的婴儿不良反应和严重不良反应事件数量相似。
值得关注的问题：二甲双胍组小于胎龄儿更多
研究发现，二甲双胍组较安慰剂组的小于胎龄儿明显更多（13% vs. 7%，RR 1·96，p=0.03），并且在先前的研究中已有相关报道，而这一发现之所以重要，是因为可能会增加围产期并发症的风险和潜在的长期后果，如影响学习成绩的神经发育迟缓、肥胖、高血压、糖尿病，以及心血管疾病，类似于营养不良母亲的婴儿。
目前尚不清楚这些小于胎龄儿是“较小但健康的婴儿“还是“病理性生长受限的婴儿”，并且二甲双胍暴露组小于胎龄儿比例更多的根本原因也尚不清楚。不过，在对非糖尿病肥胖女性和多囊卵巢综合征女性妊娠期间使用二甲双胍的研究中，发现二甲双胍对出生体重没有影响，也没有增加小于胎龄儿的婴儿数量，这表明二甲双胍对生长的直接影响可能小于间接影响。
推测可能原因有：
1.与二甲双胍对母亲的影响有关，如食物摄入减少，从而影响体重增加、血糖控制和营养供应；
2.二甲双胍抑制mTOR，可能下调与蛋白质合成、细胞生长和增殖有关的途径；
3.二甲双胍抑制叶酸相关途径，这可能导致细胞生长减少和营养限制；
4.二甲双胍可能直接影响胎盘功能和营养物质的转移，可能对胎儿产生直接影响，如影响胎儿代谢环境、细胞代谢和胰岛素分泌；
5.在此项研究中，更多的二甲双胍组的女性体重在推荐的指导方针下增加，这可能是导致小于胎龄儿的婴儿增加的原因之一；
6.在一些研究中，异常严格的血糖控制（即平均血糖＜4.8mmol/L）也会导致小于胎龄儿几率增加。不过，本项研究二甲双胍组的血糖控制并非异常严格（平均血糖目标6.1mmol/L）。
本文小结
综上所述，本项研究发现在胰岛素基础上，使用二甲双胍或安慰剂治疗的T2DM合并妊娠女性，在母体和新生儿安全性方面没有明显差异，但二甲双胍组有一些（次要的、预先指定的）母体血糖和新生儿肥胖症相关益处，包括血糖改善，胰岛素需求量降低，母体体重增加较少，剖腹产减少，新生儿出生体重和肥胖测量值较低，但小于胎龄儿比例较高。
了解这些对于二甲双胍的临床正确使用具有重要意义，此外，未来对二甲双胍暴露组新生儿进行儿童期、青春期和成年期的随访，对于更广泛地了解二甲双胍对婴儿未来健康的影响至关重要。
医脉通编译整理自：Feig DS, Donovan LE, Zinman B, et al. Metformin in women with type 2 diabetes in pregnancy （MiTy）: a multicentre, international, randomised, placebo-controlled trial[J].Lancet Diabetes Endocrinol.2020,8（10）:834-844.DOI:10.1016/S2213-8587（20）30310-7.