本文经上海新华医院李斐团队修订审核后发布。
“吃利尿剂布美他尼能治疗自闭症？”
2021年2月22日，上海交通大学医学院附属新华医院官网发布了一条令自闭症家长圈沸腾的消息：
“儿科临床广泛使用的利尿剂——布美他尼或可改善自闭症患者的社交障碍和感知觉障碍，为低龄自闭症患儿的治疗增添希望。”
上海交通大学医学院附属新华医院李斐教授团队，复旦大学类脑智能科学与技术研究院冯建峰教授、罗强副研究员团队携手英国剑桥大学Barbara J Sahakian教授团队等合作研究发现，在3个月的研究观察期内，3-6岁自闭症患儿经过布美他尼干预，部分社交沟通障碍、感知觉障碍等核心症状改善；且药物副作用小，相对安全。
布美他尼这一老药新用有望为部分低龄自闭症患儿，特别是暂时无法获得康复资源的患儿提供希望。
1月16日，该研究报告在《Science Bulletin》杂志发表。
这是目前全球单站点样本量最大的布美他尼随机双盲安慰剂平行对照研究，该药物研究是如何开始的？
只对3-6岁自闭症孩子有效，还是对其他年龄段自闭症患者也有效？
家长可以自行购买给孩子服用吗？
药物是否对孩子健康产生不良影响？
布美他尼可以取代行为干预，达到临床治愈甚至消灭自闭症吗？
带着这些疑问，近日，上海交通大学医学院附属新华医院李斐教授团队接受大米和小米创始人姜英爽（大米）专访，揭秘布美他尼治疗自闭症的突破性研究背后的故事。
李斐
儿科学博士、主任医生、博士生导师；
上海新华儿童医院副院长；
上海交通大学医学院附属新华医院发育行为儿童保健科主任；
中华医学会儿科分会发育行为学组副组长；
曾先后于上海交通大学、美国波士顿及佐治亚医科大学接受发育行为儿科学及认知神经生物学两轮博士后训练，并作为高级访问学者在美国哈佛大学波士顿儿童医院、及美国威斯康辛儿童医院访学，受到国家自然科学基金优秀青年基金，上海市领军人才、上海市优秀学术带头人等人才计划资助，获得卫生部、共青团中央“青年岗位能手”、人民日报“国之名医.青年新锐”等称号。
01
李斐：我是一名发育行为儿科医生，但是刚刚进入临床时候，我对很多行为异常的儿童症状感到迷茫，比如，常常都是由于“不说话”来就诊，为什么这种行为就诊断为自闭症，那种表现就诊断为语言迟缓等等……
这些行为异常背后究竟有什么不一样的神经机制？
搞不清楚这些，我最初上门诊时候，非常焦虑，总担心自己诊断出错。
所幸，我在上海交大医学院做第一轮博士后研究时，我的导师非常支持我，告诉我“知其然知其所以然”是对的，并帮我选定脑科学作为主要研究方向。
在这之后，为进一步了解认知行为背后的神经机制，我导师还亲自帮我联系了当时美国一个非常著名的认知神经科学实验室继续深造，开启我第二轮博士后学习。
现在想起来，这两轮基础神经科学的训练对我后期执业和发展非常重要，我在进行临床工作和研究时候，除了需要细致观察行为以外，往往还会思考不同异常发育和行为背后的神经机制，思考可能是大脑哪些区域或者环路出问题？
从医过程中，我遇到很多自闭症孩子，其中不少患者从外地远道而来，没有机会获得行为干预。那时候，作为一个医生，我很惭愧，我不希望我的工作仅仅是做法官，宣布孩子的诊断；我很希望和一直思考能够为他们做什么？
现在科学家已经找到一些自闭症的发病机制和致病因素；在动物模型的实验中，也有一些可能会对自闭症产生影响的药物线索。
但是，我们都清楚从动物到临床转化，有很长的路，这需要科学家和医生共同努力…不过，我一直相信终有一天，随着医学不断进展，我们可以找到改善自闭症的药物。世界上的事情没有绝对，这是时间问题。
大米：当初为什么选择布美他尼？您如何看待此次试验？
李斐：其实布美他尼的研究是一个系列研究。不算最初实验室的动物研究，光是临床的转化研究，从获得课题立项支持到现在，前后五年，投入了实验室临床课题组的大部分人员，前后送走6个研究生。
在最新公布的这个随机双盲临床试验中，我们发现在扣除安慰剂导致的心理学效用影响后，布美他尼对自闭症症状仍然有改善。
现在看起来，五年辛苦没有白费，我们是幸运的。这种幸运背后有偶然性也有必然性。
从必然性的角度来看，围绕着GABA（氨基丁酸）的机制研究一直是我们课题组的研究主线。
2009年回国开始，我们就与做基础科学的科学家如基础医学院徐天乐教授、李伟广教授、华东师范大学梅兵教授合作探索其作用机理。
同时，我们一直在关注自闭症的药物研究进展。2014年，《科学》杂志上发表了一篇关于布美他尼的动物研究，引起了我们的重视；随后，我们注意到国外一些小范围的布美他尼临床试验也提示布美他尼对自闭症可能有一定疗效。经过谨慎的评估，我们最终决定选择布美他尼的自闭症临床研究。
还有一点不得不提，这个临床研究能够顺利实施，得益于我们大学和医院乃至整个上海市近年来对临床研究的重视，使我们有机会申请到系列课题，把想法真正实施。
当时国外已经有一些布美他尼的临床试验报道了。不过要么因为样本量不大，要么因为实验方法设计问题，研究结果在国际高影响力杂志上公开发表的不多。
在双盲实验研究之前，我们其实先开展了开盲研究，取得很多重要的前期经验；这为我们后来开展双盲实验研究奠定基础。
在试验设计中，为了确保严谨性，新华医院的临床研究中心协助我们邀请了多名国内外自闭症领域内知名专家、临床研究和统计学家、神经影像学家共同探讨临床实验的设计。论文发出后，我们在国际上收到了不少正向反馈，认为我们临床实验设计得当。非常感谢前期给我们实验设计指导和把关的专家。
02
哪类自闭症患者服药最有效？
为什么试验对象选择3-6岁的中重度自闭症儿童？
大米：为什么试验对象是选择3-6岁的中重度自闭症儿童？
李斐：有几个原因，首先自闭症诊断在两岁前还不稳定，另外考虑到小年龄肾脏还在发育，我们考虑邀请3岁以上的孩子参与。
我们还考虑到——6岁以上的自闭症孩子依从性较差，有些孩子可能不愿定期服药；且由于布美他尼属于利尿剂，服药之后会有一定可能出现尿多的情况，孩子上学时很不方便，家长短时间看不到药效很容易放弃；
此外，考虑到小年龄的大脑仍处在发育期，可塑性较好，因此在正式立项研究时，我们决定选择3-6岁的自闭症孩子。
至于孩子的自闭症程度，并非是我们选择的。开题之前，我们对药物效果并不确定，为了不耽误孩子的康复，我们当时计划只招募短期内无法得到干预资源的孩子。结果就是70%以上参与者都是中重度、短期内无法获得干预的自闭症孩子，这些家庭更加愿意和有动力参加我们研究。
大米：在临床实验中，孩子本身自闭症程度的轻重跟结果有关系吗？
李斐：根据当前试验数据分析下来没有太大的关系。但我也不敢完全确定，因为此次参与试验的70%自闭症儿童都是重度。
我们做统计分析时，对智商、疾病严重度等影响因素进行了校正，发现它们对药物的影响都不显著，药物的作用机制还有待进一步研究。
03
试验中孩子的改善
是自然成长还是药物影响？
大米：普通孩子成长过程中，在合适的干预或养育中，也会自然进步，如何排除本来的生态环境，比如父母家庭教养以及自身发育成长的影响？
又如何消除类似因素的影响，明确自闭症孩子改善是药物影响？
李斐：您问的很好，这也是我们一定要设置安慰剂组，做双盲实验的原因。
此次试验之前，我们已经开展了开盲临床研究，我们将自闭症孩子分为服用布美他尼的干预组，和什么都不服用的对照组，进行比较。试验报告《布美他尼使自闭症谱系障碍儿童症状改善与GABA /谷氨酸比例降低有关》已于2020年1月27日发布在了Translational Psychiatry《转化精神病学》杂志上。
这种设计方式可以控制儿童随年龄增长，神经发育本身对药效的影响。但是，还不能控制安慰剂效用对药物反应的影响。这会体现在疗效和副作用两方面。因此，在医学领域，证明药物有效，循证度最高的研究就是随机双盲临床试验。
在心理和精神病学药物研究中，安慰剂效用的影响往往超过其他领域的药物研究，这也是神经精神类药物研究很不容易成功的原因之一。
04
服用布美他尼
自闭症孩子具体有什么变化？
大米：这次的临床研究，您使用儿童自闭症评定量表（CARS）来评估自闭症孩子服药前后的变化，发现孩子在活动能力的改善比较明显，CARS第13项——活动能力。
CARS的第十三项内容
这项活动能力的指标，在其他的精神疾病类别里面好像也很普遍，比如ADHD。
这是否意味着这种药物可能会对ADHD等其他发育障碍或精神类疾病，也同样有效？
李斐：其实自闭症孩子改善的不止这一项，只是我们把症状改善的条明分别跟脑核磁波谱学数据进行关联，通过了严格的多重统计学检验，明确有关联性的是第13项。
这不是说其他条明症状就不和GABA改变有关，只是由于我们此次研究只重点关注了“岛叶”这个脑区，所以在岛叶明确运动与GBBA的关联性是合理和符合逻辑的。
还有一些跟社交相关的指标也得到改善，比如人际关系。此外，在我们开盲研究里面还发现其他一些感知觉指标也有改善。已经有很多研究证实自闭症儿童早期感知觉系统的改善与后期社交互动能力提升密切相关。
小年龄自闭症中的多动症状和多动症儿童的多动不一样，我们通常称之为多动表现或多动反应，这往往是刻板多动，是自闭症感知觉运动的问题。
在我们这个试验中，一共有120名3-6岁儿童入组参加了临床试验，但这120人中真正能够诊断上多动症(按多动症诊断标准)的只有6名。
自闭症的多动和多动症的多动在表型和机制上是不太一样的，所以我们不确定这个药物对多动症有效果，但是对于自闭症感知觉障碍相关的刻板多动有一定的改善。
大米：自闭症孩子除了过度活跃方面改善比较大，还有哪些行为得到明显改变？
李斐：家长反映改善比较多的是听觉反应，比如孩子会更加听指令了，呼名有反应了。同时，有家长反应目光对视也有改善，但这个疗效因人而异。整体来讲，我们推测，布美他尼在短期内的药物效应首先是改善感知觉，其次促进感知觉相关的社交沟通，如感受性语言能力等。要证明这个推测，还需要更长时间的药效观察和核磁研究。
不过，由于伦理原因，这项随机双盲试验只做了三个月，因此目前我们只汇报和总结了三个月的短期用药效果。
我们现在正在进行的研究，是追踪长期比如服药一年的随访效果。我们推测有一部分人在感觉改善之后，在社交上面也会有进一步的改善，但是我现在不能下结论，因为结果还没有统计出来。
大米：使用CARS量表作为评估，更多反映的是家长的角度，是否足够客观?
李斐：如果仔细阅读CARS的评估手册，评定过程是要求受过训练的医生一方面访谈患儿在日常生活的表现，一方面结合患儿在诊室中的表现，进行综合评定。所以，研究中这个量表评估的主导者是医生而不是家长的自评量表。
这在我们国家目前的评估系统里面，相对比较客观可靠了。
当然，CARS主要是用于诊断和评定严重度的，所以我们可以看见，其实用在疗效尤其是短期疗效评估时候其敏感性并不高。其实，在神经精神类药物研究里面，往往使用家长自评量表，这在疗效评估时候更加敏感。
比如在自闭症药物研究时，国际上比较喜欢用一个量表叫SRS（社交反应量表，这个量表在我国是由我国著名自闭症专家邹小兵教授完成标化的），这就是一个家长自评量表。
我们在研究中其实也用了这个量表（列为了次要观察指标），也发现干预组和对照组有显著性差异，大家可以去看补充材料。我们没有把SRS列为主要观察指标的主要原因是，我们决定入组儿童的最小年龄是3岁，这个量表在3-4岁儿童不适合使用。
此外，采用CRAS作为主要观察指标的另外一个原因是，欧洲，如法国Yehezkel Ben-Ari教授主导的布美他尼试验中也采用CARS评分，我们希望以后和国外的数据能够有机会对比，了解药物疗效的人种异质性。
05
布美他尼
家长可以自行购买给孩子服用吗？
大米：我现在担心，参与了您的临床研究的这一批家长，尤其是个体感觉有效的，会不会继续自己买药进行尝试性的治疗。
如果他们继续用药，是否在您的监测过程中，或者在您团队的后续辅导内容里面？
李斐：首先目前这个药物还在研究阶段，家长不可以自行购买给孩子服用，为此，新华医院在微博专门做了声明：
上海新华医院
【权威解读】如何正确解读自闭症的“老药新用”研究成果？李斐教授关于自闭症患儿新药研发的解读汇总来啦！#上海发现低龄自闭症患儿新药 #低龄自闭症患儿新药用法
视频号
我们的临床研究是严格的注册临床试验，有实验方案并受到严格监管。我们有严格的入组标准和随访流程，病人在入组后需要定期随访，有任何问题可以联系我们团队。
患者吃多长时间药，什么情况下减量、调整或者停药，也都需要专业医生的判断。
虽然，在研究初期由于伦理等原因，我们只能招募没有机会获得康复资源的患儿。但是，我们认为，药物跟行为训练结合，效果可能更好。因为药物的作用是提高大脑社交反应的敏感度，增强社交学习能力，但是如果没有合理的干预和训练，就好像是光打通任督二脉，不练功也成不了武林高手，道理是一样的。
大米：就您的研究来看，未来有没有可能出现根治自闭症的药物？
李斐：自闭症病因复杂，谈根治目前还为时尚早，就目前来讲，发现能够有药改善部分自闭症患儿症状就很不错了。
大米：下一阶段，您团队的研究方向是什么呢？是继续拓展研究布美他尼更多的应用性，还是研究其他药物？
李斐：未来，我希望可以界定出适用布美他尼的自闭症亚型或者适用人群。
这还要经过一段时间的研究，才可能把适用人群确认好，再对外推广。
另外，我们课题组未来会考虑结合其他干预方式，如家庭行为干预方案等建立综合干预模式。我希望自闭症医疗的优质资源最终能下沉到社区，让自闭症儿童在社区就能得到合理的干预。
我们进一步的研究就像做加法，力求每件事情都做好，做实，所以进展不会太快。
大米：未来是否要扩大受试人群？
李斐：在新华医院就诊的病人，在完成相关的诊疗和评估检查以后，我们根据患者实际情况，符合入组标准的，在签署知情同意书之后，我们会继续入组病人。
不过，我们当务之急是需要深入研究和分析，得出一个比较可信的成果。比如，药物的长期效果？哪些人有效，如果有效，体现在什么地方？有哪些指标等等。
目前阶段我们还需要静下心来，好好做研究，等有更多经验和成果以后，再做针对性外推，不能盲目。
大米：现在取得的阶段性成果，更是对我们下一步有了前进的勇气，可以去做更多。
李斐：是的，我希望大家可以明白医学是个严肃的事情，请给我们时间；同时请大家不要过于乐观或者悲观，而是理性谨慎地看待这个事情。
我们也希望未来能够为自闭症的孩子或者是他们家庭做更多，这也是我们共同努力的方向。
大米：这样大的一个研究项目，您是否有遇到挫折，您背后有着怎样的研究团队？
李斐：我一定要感谢我的团队：
俞珏华教授，长期研究自闭症，参与了自闭症猴子模型的研究；
章玲丽，是我自己招的第一个研究生，从硕士开始到博士，从头到尾参与了整个项目，付出很多，因为顾全大局，还延期毕业；
第一作者戴媛，疫情期间，冒着风险回到新华医院，做大量的数据整理和分析；
除了他们，还有很多医生、实验室工作人员、研究生都为此付出了很多的努力；
特别要感谢复旦大学类脑人工智能学院的冯建峰教授，罗强副研究员的通力合作，提供数据分析支持；特别感谢建议并帮助我们设定波谱核磁序列的台湾阳明大学林庆波教授，核磁研究对于药物机制的验证和发现是我们研究区别于以往临床研究的一个重要优势；
我还特别要感谢英国的剑桥大学Barbara Sahakian教授，她从事了很多著名的药理研究，非常有经验。本次研究中，给了我和团队大量鼓励和指导。
一个事情能够成功，不是我一个人，而是因为我背后有一大群人一起努力，我真的特别感谢他们。另外，最重要的，需要特别感谢的，就是参与我实验研究的自闭症家庭，是他们的鼎力支持成就这个研究。
写在最后
我们也很感谢李斐教授团队为这次采访做的准备，整个访谈比原定时间多了30多分钟。谈到研究过程的艰辛，谈到自闭症家庭的困难，她都难以抑制自己的泪水。
这里我们要向所有医学研究者致敬。
同时，我们也理解家长们对自闭症特效药的渴望，但我们还是要再次强调一些李斐教授的声明：
布美他尼用于自闭症目前尚处临床研究阶段。
由于布美他尼本身是作为利尿剂、降压药使用，所以会给人体带来一些风险，如尿多、低钾、高尿酸，目前再新华医院使用布美他尼干预的自闭症儿童，是在医生严格的管控、监控和评估下进行的。
任何药物，从研究到真正的临床适用与推广还有很长一段路要走。希望大家一方面谨慎乐观，一方面要有耐心，不要造成药物的滥用。
目前被FDA（美国食品药品监督管理局）批准用于自闭症治疗的药物是利培酮和阿立哌唑，这两种药物都可以一定程度改善患者的情绪问题和攻击性行为。
但FDA目前没有批准可以用于自闭症治疗的药物。
关于自闭症干预，请选择被循证有效的自闭症方法包括行为矫正、心理社会治疗、特殊教育、生活技能训练、沟通技能训练等。