摘要
近年来国内外关于孕激素在维持妊娠以及黄体支持领域的临床及基础研究十分活跃，不断有新的循证医学证据涌现。基于当前的最佳证据，本指南针对辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）黄体支持、先兆流产、复发性流产以及早产中孕激素的应用方面，按照循证临床实践指南制订的方法和步骤，引入推荐意见分级的评估、制订及评价（grading of recommendations assessment，development and evaluation，GRADE）方法，结合临床医师的经验，考虑我国患者的偏好与价值观，平衡干预措施的利与弊，形成了15条推荐意见，以期为临床实践提供参考。
【关键词】孕激素；黄体酮；黄体功能不足；妊娠；黄体支持；指南；循证；GRADE
基金项目：国家重点研发计划课题（2018YFC1002106、2018YFC1002104）
DOI：10.3760/cma.j.cn101441-20200930-00543
正常的黄体功能是维持妊娠所必需的。黄体功能不足会导致正常妊娠难以维持。辅助生殖技术（assisted reproductive technology， ART）助孕后先兆流产、复发性流产、先兆早产常涉及黄体支持治疗。孕激素是目前临床用于黄体支持治疗的主要药物，常用给药途径包括肌内注射、经阴道及口服给药等。2015年《黄体支持与孕激素补充共识》发表至今，国内外关于孕激素在维持妊娠以及黄体支持领域的临床及基础研究十分活跃，不断有新的循证医学证据涌现。基于以上情况，中国医师协会生殖医学专业委员会组织专家组成了本指南工作组，遵循美国医学科学院（Institute of Medicine， IOM）指南制定的6大原则，针对ART黄体支持、先兆流产、复发性流产以及早产中孕激素的应用，按照循证临床实践指南制订的方法和步骤，引入推荐意见分级的评估、制订及评价（grading of recommendations assessment， development and evaluation， GRADE）方法，基于当前的最佳证据，结合临床医师的经验，考虑我国患者的偏好与价值观，平衡干预措施的利与弊，制订了该指南，形成了15条推荐意见（表1），以期为临床实践提供参考。
黄体酮（孕酮）是由卵巢黄体和胎盘分泌的一种天然孕激素。孕激素类药物分为天然孕激素和合成孕激素。合成孕激素多为孕酮或睾酮衍生物。本文中涉及的孕激素包括：肌内注射黄体酮，分为油剂型黄体酮和17α羟己酸孕酮酯，其中17α羟己酸孕酮酯属于合成孕激素，目前国内尚无；阴道黄体酮，剂型包括黄体酮缓释凝胶和微粒化黄体酮胶囊；口服黄体酮，剂型包括微粒化黄体酮胶囊和地屈孕酮，地屈孕酮为逆转孕酮。
1、黄体支持
黄体是排卵后卵泡形成的富有血管的暂时性内分泌腺体，由类固醇生成细胞（颗粒黄体细胞、膜黄体细胞）及成纤维细胞、免疫细胞、血管内皮细胞等非类固醇生成细胞组成。黄体的主要功能是合成甾体激素，其中包括妊娠建立和维持必不可少的孕激素以及对维持孕酮、促进正常子宫内膜分泌转化有重要作用的雌激素。除甾体激素外，黄体还合成和释放大量的蛋白激素。自然月经周期排卵后形成的黄体在妊娠未建立前称为月经黄体，在排卵后9~10 d开始退化， 后被结缔组织所替代形成白体；若成功妊娠，黄体在胚胎滋养细胞分泌的人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）作用下继续生长成为妊娠黄体。
黄体功能不足（luteal phase defect， LPD）指排卵后黄体发育不良，分泌孕酮不足或黄体过早退化， 致使子宫内膜分泌反应不足，与不孕及流产密切相关。ART助孕患者中LPD的发生率高，使用黄体酮类、hCG、雌激素及促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin-releasing hormone agonist， GnRH-a）等行黄体支持已经成为ART助孕中重要的治疗手段。其中黄体酮是目前用于黄体支持的主要孕激素，以下将针对孕激素黄体支持进行讨论并给予推荐。
推荐意见1：在ART黄体早期需要进行黄体支持治疗，可以改善妊娠结局，孕激素是有效的黄体支持药物（1B）。
在ART实施过程中应用超促排卵，GnRH-a和GnRH拮抗剂（GnRH antagonist， GnRH-A）能抑制内源性黄体生成素（luteinizing hormone， LH）峰，从而导致内源性LH不足，降低黄体期孕酮水平；黄体早期雌二醇和孕酮水平异常升高，通过负反馈影响垂体LH的分泌，促使LH减少，提前出现黄体溶解，黄体发育不良；大剂量外源性hCG诱发排卵，通过负反馈可能降低黄体期LH浓度，引起LPD；取卵时丢失颗粒细胞会减少黄体期产生激素的细胞，而缺乏内源性LH支持黄体功能，会直接影响雌、孕激素的分泌，降低胚胎种植率和临床妊娠率，并且增加流产率［1］。Cochrane 2015年meta分析提示，使用孕激素在黄体早期进行黄体支持可以提高持续妊娠率和活产率，改善妊娠结局［5项随机对照试验（randomized controlled trial， RCT），OR=1.77，95% CI=1.09~2.86，642例］［2］。
推荐意见2：在新鲜胚胎移植黄体支持中，补充孕激素最佳的开始时间在取卵后当日至取卵后3d内（1B）。
目前，孕酮用于新鲜胚胎移植黄体支持开始的时间从取卵前至胚胎移植后4d不等。2019年，Mohammed等［3］82项研究（包括26 726名患者）进行了meta分析，结果显示在取卵后当日、胚胎移植时或胚胎移植后补充孕激素可以提高临床妊娠率。在取卵和胚胎移植之间开始孕激素治疗是最佳的时机（OR=4.76，95% CI=2.35~9.67，PP>0.05），取卵日与胚胎移植之间进行孕激素补充比取卵时补充孕激素效果更好（OR=1.31，95% CI=1.10~1.58，PPP>0.05）。但如果延迟3 d及以上补充孕激素则效果欠佳，临床妊娠率明显下降（OR=0.66，95% CI=0.50~0.87，P［4］的研究也显示在取卵前使用孕激素与取卵后使用相比，反而会降低临床妊娠率（12.9%比24.6%，P=0.011）。推荐临床医生在取卵后当日至取卵后3d内即可开始黄体支持。
推荐意见3：不同给药途径的孕激素在新鲜胚胎黄体支持中的有效性差异不明显，建议根据患者实际情况，结合成本及患者偏好倾向性进行选择（2B）。
在新鲜胚胎移植黄体支持中，常用的孕激素给药途径有肌内注射、经阴道及口服给药，哪一种给药途径的孕激素在新鲜胚胎移植黄体支持治疗方面更有优势存在一定的争议。本指南工作组针对不同给药途径孕激素用于新鲜胚胎移植黄体支持患者的有效性进行meta分析，共纳入28篇RCT研究，结局指标选取活产率、持续妊娠率、临床妊娠率、流产率。
首先分别对肌内注射孕激素对比阴道孕激素、肌内注射孕激素对比口服孕激素、阴道孕激素对比口服孕激素进行了分析，结果显示所有结局指标在各组间差异均无统计学意义。（1）肌内注射对比阴道给药：活产率或持续妊娠率为43.5%比38.7%（RR=1.20，95% CI=0.96~1.51，P>0.05）；临床妊娠率为39.7%比35.8%（RR=1.11，95% CI=0.94~1.30，P>0.05）；流产率为7.4%比8.2%（RR=0.88，95% CI=0.68~1.15，P>0.05）。（2）肌内注射对比口服：临床妊娠率为48.7%比31.8%（RR=1.55，95% CI=0.79~3.07，P>0.05）；流产率为2.6%比4.5%（RR=0.82，95% CI=0.07~9.40，P>0.05）。（3）阴道给药对比口服：活产率或持续妊娠率为22.3%比24.6%（RR=0.95，95% CI=0.82~1.10，P>0.05）；临床妊娠率为31.3%比34.7%（RR=0.94，95% CI=0.86~1.03，P>0.05）；流产率为6.1%比5.2%（RR=1.25，95% CI=0.92~1.69，P>0.05）。亚组分析分别对比阴道使用孕激素与地屈孕酮或其他口服孕激素，结果同样显示所有结局指标差异均无统计学意义（P>0.05）。阴道使用孕激素对比使用地屈孕酮：活产率或持续妊娠率为21.9%比24.9%（RR=0.9，95% CI=0.81~1.01，P>0.05）；临床妊娠率为31.1%比35.9%（RR=0.92，95% CI=0.84~1.00，P>0.05）；流产率为6.1%比5.3%（RR=1.25，95% CI=0.91~1.71，P>0.05）。阴道使用孕激素对比使用其他口服孕激素：活产率或持续妊娠率为26.9%比21.6%（RR=1.44，95% CI=0.66~3.14，P>0.05）；临床妊娠率为33.0%比25.0%（RR=1.32，95% CI=0.96~1.81，P>0.05）；流产率为5.8%比4.5%（RR=1.14，95% CI=0.29~4.52，P>0.05）。本指南工作组结果与2015年Cochrane综述结果一致，提示不同给药途径的孕激素在新鲜胚胎移植黄体支持中的有效性差异不明显［2］。
一项研究基于中国2018年生育治疗费用，根据LOTUS II研究中国亚组活产率数据评估了每个黄体支持周期的费用和每次活产的费用［口服地屈孕酮10 mg tid（n=114）比黄体酮阴道缓释凝胶90 mg qd（n=108）］，构建了经济模型，结果提示以每例活产为计，地屈孕酮的成本约为黄体酮阴道缓释凝胶的1/4［5］。另一项患者偏好性研究，通过问卷调查评估患者满意度，结果显示，地屈孕酮组患者绝对满意比例显著高于阴道凝胶组（P=0.01）［6］。基于不同给药途径孕激素组间有效性的差异无统计学意义，对临床结局影响差异不大，建议从其他角度，例如药物安全性、用药成本、患者偏好满意度、患者依从性等角度，综合考虑，选择合适的给药途径补充孕激素。
经指南专家组讨论本指南用法用量推荐如下。口服黄体酮：口服地屈孕酮每日30 mg，或口服微粒化黄体酮胶囊每日200~300 mg，分1次或2次服用，单次剂量不得超过200 mg。阴道用黄体酮：黄体酮阴道缓释凝胶每日90 mg；微粒化黄体酮胶囊每日600 mg，分3次阴道给药，单次剂量不得超过200 mg。肌内注射黄体酮：每日20 mg。
推荐意见4：自然周期冻融胚胎移植（natural cycle frozen-thawed embryo transfer，NC-FET）使用孕激素行黄体支持治疗有效（1B）。
Bjuresten等率［7］2010年的一项RCT（包括435例患者）显示，NC-FET周期中有必要进行黄体支持，黄体支持组（在胚胎移植日开始使用阴道用微粒化黄体酮软胶囊）活产率高于对照组（30%比20%，P［8］回顾性研究了228例NC-FET患者，研究组145例患者使用孕激素进行黄体支持治疗，对照组83例未予黄体支持，结果显示两组间虽然临床妊娠率和胚胎种植率差异均无统计学意义，但黄体支持组流产率低于对照组（8.5%比24.1%，P［19］，因此建议在NC-FET患者中使用孕激素行黄体支持治疗。
自然周期或促排卵周期冻融胚胎移植患者，目前欠缺探讨其黄体支持开始时间的相关研究，指南专家组经讨论，建议自然排卵或者使用hCG诱发排卵患者，在排卵后3 d内开始使用孕激素治疗，各种孕激素用法用量参照推荐意见3。
推荐意见5：应用孕激素行替代周期冻融胚胎移植黄体支持，选择阴道用黄体酮、口服或肌内注射黄体酮以及口服地屈孕酮均可（2B）。
激素替代-冻融胚胎移植（hormone replacement treatment-frozen-thawed embryo transfer， HRT-FET）可引起卵泡不发育，导致患者自身黄体功能完全缺失，内膜的转化、胚胎的种植和早期妊娠的维持完全依赖于外源性孕激素，黄体支持药物对于内膜准备非常重要［10］，FET替代周期黄体支持药物用药途径的最优选择尚无定论。Casper等［11］一项模拟HRT-FET的研究观察到应用肌内注射黄体酮可有效地抑制子宫平滑肌收缩，认为肌内注射黄体酮效果优于阴道制剂；得到相同结论的还有Kaser等［12］的回顾性研究，结果提示肌内注射组临床妊娠率、活产率均显著高于后者（51.1%比36.9%，P［13］及Shapiro等［14］的研究认为两者差异不影响妊娠结局。口服制剂具有方便、患者依从性高等优点，在比较HRT-FET周期中运用肌内注射黄体酮及口服地屈孕酮的妊娠结局的回顾性研究中，结果提示应用口服地屈孕酮进行黄体支持可达到与肌内注射黄体酮相同的临床结局［15］。
在对FET替代周期黄体支持药物的最适剂量研究中，Orvieto等［16］及Alsbjerg等［17］研究均表明增加药物剂量可至较高的孕酮水平，有利于胚胎的种植与发育，但是最佳的血清孕酮水平仍不清楚-，并且该孕酮水平很可能因人而异，不是所有黄体支持都会表现为血清孕酮水平升高，而且黄体期脉冲幅度大，单次测定难以代表平均水平，因此临床只推荐检测血清hCG水平以判断妊娠绒毛活性，超声检测胚胎发育情况，不需要监测血清孕酮水平及其变化。
HRT-FET的患者，孕激素的使用是为了内膜转化与黄体支持，因此孕激素应在内膜转化日开始使用。指南专家组经讨论，建议第3日胚胎在移植前3~5 d、第5日胚胎在移植前5~7 d开始使用孕激素，各种孕激素用法用量参照推荐意见3。
推荐意见6：促排卵/宫腔内人工授精（ovulation induction/intrauterine insemination， OI/IUI）患者术后进行孕激素黄体支持治疗可以明显改善患者黄体功能缺陷，改善妊娠结局，尤其是合并使用人绝经期促性腺激素（human menopause gonadotropin， hMG）促排卵治疗患者，孕激素黄体支持治疗尤为必要（1A）。
LPD在自然周期人群中的发生率为3%~10%，而促排卵周期人群中其发生率更高为12%~20%［18］。在促排卵周期中，排卵后产生大量的雌激素，雌激素/孕酮比例失调，过量的雌激素抑制垂体分泌LH，从而导致LPD，造成子宫内膜的容受性降低［8］。在一项经阴道孕激素对OI/IUI后黄体支持有效性的meta分析中，研究者共纳入11个相关研究，共2842例患者4065个周期，孕激素治疗组的临床妊娠率较高（RR=1.34，95% CI=1.15~1.57），进一步的亚组分析中，在使用hMG促排卵患者中，孕激素治疗组患者的临床妊娠率更高（RR=1.56，95% CI=1.21~2.02），活产率也更高（RR=1.77，95% CI=1.30~2.42），孕激素黄体支持治疗患者活产率优势持续表现在每一个OI/IUI周期（RR=1.59，95% CI=1.24~2.04），分析表明孕激素黄体支持在OI/IUI患者中临床获益明显［19］。
除阴道给药途径外，研究者又对其他用药途径或方案在OI/IUI患者的疗效进行了探索，Chi等［18］回顾性分析了三种不同口服孕激素黄体支持方案，结果显示组间妊娠结局差异无统计学意义；另两项比较口服与阴道用孕激素研究显示组间临床妊娠率和活产率等妊娠结局相似，但口服孕激素简单易行，患者的用药满意度更好，耐受性更好率［20-21］。
行自然周期或促排卵周期IUI患者，目前欠缺其黄体支持开始时间探讨的相关研究，指南专家组经讨论，建议自然排卵或者使用hCG诱发排卵患者，在排卵后3d内开始使用孕激素治疗，各种孕激素用法用量推荐参照推荐意见3。
2、先兆流产
流产定义为妊娠
推荐意见7：推荐先兆流产患者使用孕激素，以降低流产率；不同孕激素类型中，因口服孕激素在降低流产率及提高活产率方面表现佳，优先推荐先兆流产患者口服孕激素（1B）。
近年来有一些研究结果提示，孕激素在降低先兆流产患者流产率方面疗效存在一定的争议。Cochrane综述结果显示孕激素有积极作用率［22］，但PRISM研究结果则提示和安慰剂相比，阴道微粒化黄体酮并不能显著降低先兆流产患者的流产率［23］，因此决策者尚无法根据这些结论就使用孕激素治疗先兆流产提出指导意见。本指南工作组针对不同类型孕激素用于先兆流产患者的有效性进行meta分析，纳入共10篇RCT研究，结局指标选取流产率、活产率、早产率、先天性异常、新生儿低体质量。
首先对孕激素对比安慰剂/无治疗进行分析，结果显示孕激素对比安慰剂/无治疗明显降低先兆流产患者流产率（19.2%比22.6%，RR=0.73，95% CI=0.59~0.91，P［22］2018年综述结果一致。
进一步对不同类型口服孕激素进行亚组分析显示，地屈孕酮对比安慰剂/无治疗明显降低先兆流产患者流产率（13.4%比24.1%，RR=0.57，95% CI=0.40~0.79，P［24］在地屈孕酮治疗先兆流产的研究结果一致（RR=0.47，95% CI=0.31~0.70）。但目前地屈孕酮对比其他口服孕激素头对头的研究数量较少，未来仍需进一步探讨。
经指南专家组讨论本指南剂量推荐如下：首选口服用药，即地屈孕酮，即刻40 mg，后每8 h10 mg至症状消失，或其他口服黄体酮制剂每日200~300 mg，分1次或2次服用，单次剂量不得超过200 mg；妊娠剧吐患者应谨慎使用；肌内注射黄体酮，即每日20 mg至症状消失，使用时应注意患者局部皮肤、肌肉的不良反应；阴道用黄体酮，即微粒化黄体酮胶囊，每日200~300 mg，分1次或2次给药，单次剂量不得超过200 mg；或黄体酮阴道缓释凝胶，每日90 mg；阴道流血的患者应谨慎使用。
推荐意见8：确诊先兆流产用药直至临床症状消失，B超检查提示胚胎存活，继续使用1~2周后停药（1B）。
Wahabi等［22］meta分析显示，使用孕激素可降低患者流产风险（RR=0.64，95% CI=0.47~0.87），纳入分析的大部分研究中，孕激素治疗先兆流产起始时间为确诊先兆流产即刻，停药时间均为先兆流产临床症状、体征完全消失后的1~2周或流产不可避免；Wang等［25］研究口服孕激素用于先兆流产的meta分析中，其纳入的研究停药时间多为孕20周之后或流产不可避免。确诊先兆流产即开始用药，但对于停药时间，目前没有明确的推荐，医师需根据临床经验及患者情况予以判断，对于有先兆流产症状患者，用药直至临床症状消失，B超检查提示胚胎存活，继续使用1~2周后停药。
3、复发性流产
在妊娠28周之前≥2次的胎儿丢失称为复发性流产。复发性流产的病因多样，有遗传相关因素、生殖道解剖异常、内分泌失调、感染性疾病因素、血栓前状态、自身免疫因素等。除此之外，临床上仍有至少40%以上的患者病因不明，也称原因不明复发性流产。对于复发性流产患者是否给予黄体支持及孕激素补充治疗也同样存有争议。
推荐意见9：推荐不明原因复发性流产患者使用孕激素，以期提高妊娠结局（2B）；不同孕激素类型中，因地屈孕酮在降低流产率及提高活产率方面表现佳，优先推荐不明原因复发性流产患者口服地屈孕酮（1B）。
Cochrane综述分析显示，补充孕激素对于降低不明原因复发性流产患者的流产率有益，但孕激素治疗的途径、剂量和持续时间在试验中各不相同， 亚组分析妊娠结局差异无统计学意义［26］。
本指南工作组针对不同类型孕激素用于不明原因复发性流产患者有效性进行meta分析，纳入共10篇RCT研究，结局指标选取流产率、活产率、早产率、新生儿死亡率。首先对孕激素对比安慰剂/无治疗进行分析，结果显示孕激素对比安慰剂/无治疗在所有结局指标中差异均无统计学意义，具体结果如下：流产率为22.2%比27.5%（RR=0.73，95% CI=0.54~1.00，P>0.05）；活产率为75.1%比70.1%（RR=1.08，95% CI=1.02~1.14，P>0.05）；早产率为9.4%比7.5%（RR=1.55，95% CI=0.55~2.41，P>0.05）；新生儿死亡率为1.0%比0.3%（RR=0.96，95% CI=0.09~10.20，P>0.05）。
不同类型孕激素的亚组分析中，分别对比口服孕激素、阴道孕激素、肌内注射孕激素与安慰剂/无治疗，结果均与孕激素整体趋势相似，在所有结局指标中差异均无统计学意义，具体结果如下：口服对比安慰剂/无治疗：流产率为11.5%比19.2%（RR=0.66， 95% CI=0.39~1.13，P>0.05）；活产率为90.8%比83.5%（RR=1.08，95% CI=0.99~1.19，P>0.05）；早产率为6.7%比6.7%（RR=0.90，95% CI=0.27~3.06，P>0.05）；新生儿死亡率为2.8%比2.9%（RR=0.96，95% CI=0.09~10.20，P>0.05）。阴道对比安慰剂/无治疗：流产率为32.2%比33.4%（RR=0.96，95% CI=0.79~1.17，P>0.05）；活产率为65.8%比63.3%（RR=1.04，95% CI=0.94~1.15，P>0.05）；新生儿死亡率为0.4%比0.0%（RR=3.09，95% CI=0.13~75.55，P>0.05）。肌内注射对比安慰剂/无治疗：流产率为19.6%比28.6%（RR=0.69，95% CI=0.41~1.14，P>0.05）；活产率为78.7%比69.1%（RR=1.16，95% CI=0.83~1.62，P>0.05）；早产率为13.3%比8.5%（RR=1.32，95% CI=0.52~3.35，P>0.05）；新生儿死亡率为2.0%比0.0%（RR=2.46，95% CI=0.10~58.79，P>0.05）。
在对口服孕激素中的地屈孕酮对比安慰剂/无治疗亚组分析中，结果显示，地屈孕酮对比安慰剂/无治疗可以明显降低流产率为9.4%比19.1%（RR=0.47，95% CI=0.30~0.73，PPP>0.05）和新生儿死亡率的差异无统计学意义为2.8%比2.9%（RR=0.96，95% CI=0.09~10.20，P>0.05），提示地屈孕酮可能在不明原因复发性流产患者中具有优势。
与本指南工作组结果相似，PROMISE研究提示阴道用孕激素未能明显降低流产率。除妊娠结局外，用药成本及药物使用依从性也可能是需要考虑的因素，有报道显示肌内注射孕激素注射部位易产生疼痛和刺激，还有形成局部结节的可能；阴道孕激素存在阴道不良反应的可能性，口服孕激素依从性相对较好［27］。
基于以上，本指南专家组建议不明原因复发性流产患者使用孕激素，以期提高妊娠结局，综合考虑用药成本、患者偏好满意度、患者依从性，优先推荐具有疗效优势的地屈孕酮。
经指南专家组讨论本指南用法用量推荐如下：口服用药，即地屈孕酮，每日30 mg，或其他的口服黄体酮制剂，每日200~300 mg，分1次或2次服用，单次剂量不得超过200 mg；妊娠剧吐患者应谨慎使用；肌内注射黄体酮，即每日20 mg，使用时应注意患者局部皮肤、肌肉的不良反应；阴道用黄体酮，即微粒化黄体酮胶囊，每日200~300 mg，分1次或2次给药，单次剂量不得超过200 mg；或黄体酮阴道缓释凝胶，每日90 mg；阴道流血的患者应谨慎使用。
推荐意见10：不明原因复发性流产患者从排卵后3 d内使用孕激素至孕10周，或至前次流产的孕周后1~2周，若无先兆流产表现，超声检查正常，可予以停药（2C）。
Meta分析显示孕激素治疗对于降低不明原因复发性流产再妊娠患者的流产率有效，但孕激素治疗起止时间，各个研究之间的差异性较大［28］，该meta分析中，有一项研究使用孕激素最长至孕36周［29］，一部分研究使用孕激素至孕12周［30-32］。孕期使用孕激素进行黄体支持治疗是安全的，不增加妊娠期高血压疾病、产后出血、早产、新生儿先天性畸形、低出生体质量的发生率。但由于目前尚缺乏针对于孕激素治疗不明原因复发性流产用药起止时间的研究，一般依据国内临床经验使用，经指南专家组讨论，本指南推荐不明原因复发性流产患者从排卵后3 d内使用孕激素至孕10周，或至前次流产的孕周后1~2周，若无先兆流产表现，超声检查正常，可予以停药。
4、早产
妊娠满28周不满37周分娩为早产。早产的高危因素包括很多，例如有晚期流产及（或）早产史者，孕中期阴道超声检查发现宫颈管长度（cervical length， CL）［33］的研究证实早产风险患者口服孕激素后，PIBF和白细胞介素（interleukin， IL）-10浓度增加，γ干扰素（interferon-gamma，IFNγ）浓度降低， Th-1、 Th-2比例失衡被纠正。
推荐意见11：单胎妊娠伴前次自发性早产史的患者使用孕激素可降低早产率（1A）。
Dodd等［34］Cochrane综述提示单胎妊娠伴前次早产史的患者使用孕激素可显著降低围产儿死亡率（RR=0.50，95% CI=0.33~0.75），
推荐意见12：双胎妊娠伴前次自发性早产史的患者可根据临床实际情况，选用孕激素治疗，以期降低早产率以及其他不良结局的发生率（2C）。
研究显示既往早产史是双胎妊娠孕妇早产的独立危险因素［35］，但目前对于合并既往早产史的双胎妊娠孕妇使用孕激素存在一定争议。
2014年Klein等［36］的研究中，对28例合并早产史或晚期流产史的双胎妊娠孕妇而言，200 mg阴道微粒化黄体酮胶囊并未对其分娩孕周产生影响（P=0.62）；Jarde等［37］的meta分析亚组分析也显示是否有既往早产史对结果影响不明显（P>0.05）。目前使用孕激素的临床获益尚有争议，可能需要在更多的高质量临床试验中来进一步验证其有效性和安全性。双胎妊娠合并早产高危因素时，不论是只合并宫颈缩短，还是只合并既往早产史，亦或同时合并，孕妇的早产风险都会提高，因此，可根据临床实际情况，选用孕激素治疗，以期降低早产率以及其他不良结局的发生率［38］。
推荐意见13：使用孕激素未能明确降低单胎伴宫颈管缩短患者早产率，根据单胎伴宫颈管缩短患者实际情况，有条件的推荐使用孕激素（2B）。
宫颈缩短是早产的已知危险因素，宫颈管缩短是指孕中期经阴道超声测定CL
本指南工作组针对孕激素用于宫颈管缩短患者是否能降低早产率进行meta分析，纳入共11篇RCT研究，结局指标选取
首先对孕激素对比安慰剂/无治疗进行分析，结果显示在所有结局指标中差异均无统计学意义，具体结果如下：P>0.05）；P>0.05）；围产期死亡率为2.9%比6.0%（RR=0.52，95% CI=0.20~1.37，P>0.05）。进一步亚组分析不同类型孕激素，纳入文献只涉及肌内注射孕激素以及阴道孕激素，未涉及口服孕激素。肌内注射孕激素对比安慰剂/无治疗，阴道孕激素对比安慰剂/无治疗，结果均显示在所有结局指标中差异均无统计学意义，具体结果如下：肌内注射对比安慰剂/无治疗：P>0.05）；P>0.05）；围产期死亡率为2.8%比6.6%（RR=0.42，95% CI=0.04~4.80，P>0.05）。阴道对比安慰剂/无治疗：PPP>0.05）。meta分析总体结果提示，孕激素应用于单胎伴宫颈管缩短患者降低早产率的作用不明确，尚存争议，可能需要在更多的高质量临床试验中来进一步验证其有效性和安全性。但因其他一些系统综述的亚组分析中，结果提示了孕激素对于降低单胎伴宫颈管缩短患者早产率有积极作用［34-39］，因此，本指南专家组推荐根据患者实际情况，考虑使用孕激素以期降低早产率。
推荐意见14：双胎妊娠伴宫颈管缩短患者阴道使用孕激素降低早产率绝对性存在争议，但在新生儿获益方面相对明确，因此可以考虑根据患者情况使用（2B）。
Meta分析指出，孕中期CL对双胎妊娠的早产预测甚至优于单胎［40］。有研究显示孕23周CL>25 mm、16~25 mm及≤15 mm时，早产的发生率分别为4.7%、31%及66%，提示宫颈缩短是双胎妊娠早产的高危因素［41］。在双胎妊娠伴有宫颈缩短患者的早产预防研究中，与对照组相比，17α羟己酸孕酮酯治疗组并没有显著降低早产率，即使增加剂量，也无法预防早产［42-43］。Cochrane系统评价中，多胎妊娠伴宫颈缩短亚组中肌内注射孕激素无明显作用，阴道用孕激素降低［44］。在Romero等［45］的meta分析中，多胎妊娠伴宫颈缩短患者阴道用孕激素可以明显降低［46］meta分析显示CLP=0.002）及孕34周前的早产率（RR=0.670，95% CI=0.494~0.908，P=0.010）均显著低于对照组，且试验组极低出生体质量儿、新生儿呼吸系统疾病、早期新生儿病死率和新生儿辅助通气的需要率均更低（P值均［47］。综合上述证据，阴道使用孕激素在降低早产率获益绝对性方面存在一定争议，但在降低新生儿不良结局方面积极作用明确，因此可考虑在双胎妊娠伴宫颈管缩短患者中给予阴道用孕激素以期一定的临床获益，尤其在新生儿结局方面。
推荐意见15：对于有早产史或者宫颈缩短者，无论单双胎均推荐临床使用孕激素预防早产从孕20周开始，直到孕35周停止用药（2C）。
Dodd等［34］针对孕激素治疗早产的系统综述中，纳入研究的用药起止时间并不完全相同。部分研究从孕24周开始用至孕34周；也有部分研究从孕16~20周开始用药，至孕35周；还有一些研究停药时间要到孕36周，meta分析结果显示用药时间的差异并没有影响孕激素在治疗早产中的作用。2018年一项纳入了49篇孕激素治疗早产相关指南的系统综述中，其中有8篇指南，推荐在目标患者中，从孕24周甚至孕20周就开始进行孕激素治疗［48］。在更早的孕周就开始使用孕激素目前尚无充分证据，但已经有最新的随机双盲临床研究着手研究在孕14周前就开始使用口服孕激素对早产的预防作用［49］。因此根据临床经验可以推荐从孕20周开始使用孕激素至孕35周时停药。
经指南专家组讨论本指南用法用量推荐如下：对无早产史、但孕24周前阴道超声显示宫颈缩短（CL
附录1 指南形成
本指南由中国医师协会生殖医学专业委员会发起和负责制订，由GRADE中国中心/兰州大学循证医学中心提供方法学培训与支持。本指南启动于2019年9月3日，定稿时间为2020年6月30日。本指南的制订步骤主要基于2014年世界卫生组织发布的《世界卫生组织指南制订手册》，以及2016年中华医学会发布的“制订/修订《临床诊疗指南》的基本方法及程序”，并参考指南研究与评价工具Ⅱ（Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation Ⅱ， AGREE Ⅱ）和卫生保健实践指南的报告条目（Reporting Items for Practice Guidelines in Healthcare， RIGHT，http：//www.right-statement.org）。
1. 指南使用者与应用的目标人群：本指南供生殖医学科医师、妇产科医师、临床药师、妊娠与黄体支持诊疗和管理相关的专业人员使用。指南推荐意见的应用目标人群为妊娠或需要黄体支持患者。
2. 指南工作组：本指南成立了多学科专家组，主要生殖医学科、妇产科医师、循证医学等学科专家，工作组具体分为共识专家小组和证据评价小组。
3. 利益冲突声明：本指南工作组成员均填写了利益声明表，不存在与本指南直接相关的利益冲突。
4. 临床问题的遴选和确定：本指南工作组通过问卷调研的形式，遴选医师关注的临床问题。通过系统查阅生殖医学领域与孕激素相关已发表的指南和系统评价，工作组拟定了18个临床问题，进行临床重要性与可行性的调研。基于调研结果和指南工作组的讨论，最终纳入了15个临床问题作为本指南拟回答的相关临床问题。
5. 证据的检索：针对最终纳入的临床问题与结局指标，按照人群、干预、对照和结局（Population， Intervention， Comparison and Outcome， PICO）原则对其进行解构，并根据解构的问题检索了Medline、 The Cochrane Library、Embase，主要纳入系统评价以及其他相关的原始研究（包括RCT、队列研究、病例对照研究、病例系列等），检索时间为建库至2019年12月1日；同时补充检索了Clinicaltrials.gov及Google学术等其他网站。
6. 证据的评价：证据评价小组对具有同质性的证据进行了系统评价，并运用系统评价/meta分析方法学质量的评价工具（assessing the methodological quality of systematic review， AMSTAR）量表对其他纳入的系统评价、meta分析和网状meta分析进行偏倚风险评价。使用Cochrane偏倚风险评价工具（risk of bias， ROB，针对RCT）、诊断准确性研究的质量评价工具（quality assessment of diagnostic accuracy studies， QUADAS-2，针对诊断试验）、纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa scale， NOS，针对观察性研究）对相应类型的原始研究进行方法学质量评价；评价过程由2人独立完成，若存在分歧，则共同讨论或咨询第三方解决。使用推荐意见分级的评估、制订及评价（grading of recommendations assessment， development and evaluation， GRADE）方法对证据体和推荐意见进行分级（附表1）。
7. 推荐意见的形成：指南专家小组基于证据评价小组提供的国内外证据汇总表，同时在考虑了中国患者的偏好与价值观、干预措施的成本和利弊平衡后，拟定了15条推荐意见，并分别于2019年3月15日在北京以及2019年9月1日在郑州举行了2次面对面共识会，指南专家组对所有推荐意见和证据质量进行了讨论与审定。
8. 传播与实施：指南发布后，中国医师协会生殖医学专业委员会将通过以下方式对指南进行传播和推广。在相关学术会议中进行解读；有计划地在国内部分省市组织指南推广专场，确保临床医师和药师等专业人员充分了解并正确使用本指南；在相关学术期刊发表；通过其他媒体进行推广。
9. 指南的更新：指南工作组计划在未来3~5年时间对本指南进行更新。更新方法将按照国际指南更新流程进行。
参与本共识制定与讨论专家（按姓氏拼音首字母顺序）
曹云霞（安徽医科大学第一附属医院）、陈耀龙（兰州大学循证医学中心）、金丽（复旦大学附属妇产科医院）、李蓉（北京大学第三医院）、梁晓燕（中山大学附属第六医院）、刘平（北京大学第三医院）、刘欣燕（北京协和医院）、卢美松（哈尔滨医科大学附属第一医院）、乔杰（北京大学第三医院）、孙贇（上海交通大学医学院附属仁济医院）、王树玉（首都医科大学附属北京妇产医院）、王晓红（空军军医大学唐都医院）、杨冬梓（中山大学孙逸仙纪念医院）、杨慧霞（北京大学第一医院）、杨菁（武汉大学人民医院）、杨蕊（北京大学第三医院）、赵扬玉（北京大学第三医院）
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作者：中国医师协会生殖医学专业委员会
来源：中国生殖与避孕杂志
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责任编辑：徐圣洁