撰文 | 王聪
来源 | 生物世界
人类和其他哺乳动物一样，身体被包括细菌、病毒和真菌在内的数万亿微生物占据，这些微生物被统称为共生菌群。从某种意义上来说，“人”是一个由人体和共生菌群的多元复合体。
人体肠道内寄生着大量微生物，这些肠道微生物群，影响着人类肥胖、肠炎、自身免疫疾病、对癌症治疗药物的反应，甚至影响人类寿命等等。越来越多的证据揭示了人类与这些肠道微生物群之间的相互依赖程度，也强调了脑肠轴的重要性。
近日，美国路易斯维尔大学 Zhang Huangge 和 Teng Yun 等人在 Cell 子刊 Cell Host ＆ Microbe 发表了题为：Gut bacterial isoamylamine promotes age-related cognitive dysfunction by promoting microglial cell death 的研究论文。
该研究发现，肠道细菌产生的代谢物异戊胺（isoamylamine，IAA）会促进神经细胞小胶质细胞的死亡，从而导致认知能力下降。
之前已有研究表明，肠道细菌与大脑健康之间存在着密切联系。在这项最新研究中，研究人员探索了肠道中的一个细菌家族瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）产生的一种代谢物异戊胺（isoamylamine，IAA）对大脑的可能影响。
研究团队首先发现，随着年龄的增长，小鼠和人类的瘤胃球菌科噬菌体减少，瘤胃球菌科细菌富集，导致异戊胺（IAA）随之增多，而 IAA 可以穿越血脑屏障（BBB）进入大脑细胞。给年轻小鼠口服 IAA 会导致它们认知能力下降，瘤胃球菌科噬菌体则能够降低其 IAA 水平。
从机制上来说，研究团队发现，IAA 通过将转录调节因子 p53 招募到负责感知和响应衰老的 S100A8 基因的启动子区域，促进其表达，从而促进小胶质细胞的凋亡。具体而言，IAA 识别并结合 S100A8 基因的启动子区域以促进其自身互补发夹结构的展开，从而随后使 p53 能够访问 S100A8 启动子并增强 S100A8 表达。
接下来，研究团队使用 Oligo-S100p1-G 阻断 IAA 介导的 S100A8 基因的激活，结果显示，这能够延缓老年小鼠的认知能力下降。
总的来说，这项研究表明，肠道微生物释放的代谢物能够通过与基因组 DNA 的直接结合，并招募转录因子，作为转录辅助调节剂调控基因表达。该研究还详细解析了瘤胃球菌科的代谢产物 IAA 通过这种调控机制调控大脑中 S100A8 基因的表达，导致小胶质细胞凋亡，从而促进认知能力的下降。
这项研究为脑肠轴增加了新的证据，也提示了肠道菌群在年龄相关的认知能力下降中的重要作用，此外，该研究还提出了相应的解决方案。研究团队表示，还需要进一步的研究来确定人类肠道菌群中的 IAA 是否也会导致认知能力下降，如果同样如此，抑制 IAA 的产生有望用于延缓或阻止年龄相关的认知能力下降。
论文链接：
https ://doi.org/10.1016/j.chom.2022.05.005