本文内容来自Cell Press合作期刊The Innovation第二卷第三期以Report发表的“A recombinant receptor-binding domain in trimeric form generates protective immunity against SARS-CoV-2 infection in nonhuman primates”(投稿:2021-03-31；接收:2021-06-17；在线刊出:2021-06-19)。
DOI: https://doi.org/10.1016/j.xinn.2021.100140
引用格式：Yang L., Tian D., Han J., et al. (2021). A recombinant receptor-binding domain in trimeric form generates protective immunity against SARS-CoV-2 infection in nonhuman primates. The Innovation. 2(3),100140.
作者简介
杨利敏，中国科学院微生物研究所副研究员。主要聚焦于抗病毒蛋白质药物和重要疫病新型疫苗研究。在The Innovation, Protein & Cell, PLOS Neglected Tropical Diseases, Journal of Virology, Science China-Life Sciences等期刊发表学术论文20余篇。拥有28项授权国家发明专利，获得生物制品临床实验批件3项，转基因生物安全证书2项，欧盟CE认证3项。
刘文军，研究员，博士生导师。中国科学院病原微生物与免疫学重点实验室副主任。主要从事流感病毒跨种间传播的分子机制、重要病毒的分子进化、致病机理的生物学意义研究；疫苗、免疫增强剂和抗病毒蛋白质药物的研发。
郑永唐，研究员，博士生导师，中国科学院昆明动物研究所，中国科学院特聘研究员（核心骨干）。国务院政府特殊津贴获得者、云南省中青年学术和技术带头人、云南省有突出贡献优秀专业技术人才、谈家桢生命科学创新奖获得者、庆祝中华人民共和国成立70周年纪念章获得者。长期从事病毒学和免疫学研究，主要研究方向为抗病毒药物药效学评价、灵长类动物模型创建及发病机制、病毒跨境分子流行病学。
导 读
新冠肺炎疫情仍然在全球肆虐，已造成超1.8亿人感染。尽管世卫组织已紧急授权了多种有效的疫苗，但是新出现的变异毒株仍造成了多个国家的疫情反复，因此，新的安全有效疫苗对于战胜疫情至关重要。然而，对于新冠疫苗我们依然还有许多疑虑。疫苗接种后有多长时间的免疫保护期？另外，当疫苗接种群体内抗体水平下降后，如何避免疫情再次反弹？对于不断出现的新型变异毒株，我们疫苗研发如何跟上病毒变异的步伐？
图1 图文摘要
安全性和有效性是疫苗研发的基本原则。亚单位疫苗被认为是最安全的疫苗，乙肝和HPV亚单位疫苗接种量已达数十亿剂次，显示出了良好的安全性和有效性。新冠病毒棘突蛋白（spike）介导了病毒与宿主细胞受体ACE2的结合，是疫苗设计的主要靶蛋白。棘突蛋白由S1和S2两个亚基组成，其中S1包括N端区（NTD）和受体结合区（RBD）。RBD是新冠病毒与受体结合的核心区域，针对RBD的抗体可有效阻断病毒感染，它同时也是重要的疫苗抗原。而针对NTD的抗体会促进RBD与受体结合从而增强病毒感染性，进而增加疫苗导致的抗体依赖感染增强（ADE）风险。因此，相比棘突全蛋白，针对RBD的疫苗在安全性上更有优势。然而由于RBD分子量较小，其免疫原性较差。该研究在病毒重组RBD上融合了一个天然三聚体基序，从而形成了一种稳定的三聚体RBD蛋白，在增强其免疫原性的同时更好的保留了病毒重要中和表位 （图2）。
图2RBD三聚体疫苗的设计
尽管疫苗诱导的中和抗体在对抗病毒感染过程中起到关键作用，但是T细胞免疫在清除病毒和感染细胞中的作用也不容忽视。一款优秀的疫苗应能够兼顾体液和细胞免疫应答。然而相比病毒载体和核酸疫苗，亚单位疫苗不易形成细胞免疫应答。本研究选择含角鲨烯成分的佐剂制备了候选疫苗，在非人灵长动物模型中诱导了高滴度的中和抗体，同时还引发了细胞免疫应答。攻毒实验证明：接种疫苗后猴子可以完全抵御高剂量新冠病毒的攻击，且实验动物各项指标（体温、体重、血常规、生化指标）均未见异常，肺脏未检测到病毒和相关抗原且无病理损伤，实现了肺部清除性免疫保护。为验证疫苗的保护周期，该研究的免疫期跨度长达半年。研究结果显示：非人灵长动物接种一次疫苗即可获得免疫保护，提示可将其用于紧急预防接种。加强免疫后，则可使接种者获得不少于4.5个月的免疫保护期。当疫苗产生的抗体水平下降到不足以保护机体时，再次加强免疫可快速激活记忆性免疫应答，接种者在1周之内即可快速获得完全免疫保护（图3）。
图3RBD三聚体疫苗的免疫效力评价
该研究三聚体RBD/角鲨烯佐剂疫苗免疫猴子产生的抗体对变异毒株B.1.351（Beta VOC）展示出良好的交叉中和活性，而B.1.351毒株对已授权的多款疫苗存在免疫逃逸，且引发了多个国家的第二波疫情反弹。因此，该研究对于新冠病毒通用疫苗的研发具有重要意义。
总结与展望
我国已有5款新冠疫苗获批，疫苗接种已超11亿剂次，免疫屏障正在逐步建立。然而周边国家防疫形势依然严峻，尤其是不断出现的变异毒株造成的免疫逃逸给各国防疫工作带来新的不确定性。新冠病毒有可能与人类长期共存，因此设计长效且低接种频次疫苗可以有效降低接种成本，而且研发“通用”疫苗可以提升疫苗的广谱性，从而防范不断出现的新型变异毒株，为全球防疫提供了一个重要研发方向。
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原文刊载于【TheInnovation创新】公众号
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