主任医师
教授
台湾长庚纪念医院专家
沃医妇产名医集团专家
风信子特约产科专家
郑博仁 医生
擅 长
产前诊断、遗传咨询、个人化医疗、干细胞研究、高危妊娠、产科危重症救治。
随着妇女婚孕年龄的上升，在晚孕、晚育的社会条件驱使下，自然流产、胚胎发育不良、胎死腹中、死产等医疗结局的发生率也必然性的提高。
面对一次、两次或多次的不良妊娠结局，失望、沮丧、焦虑、无助、和不安，几乎是所有孕妇及家属都可能会经过的心路历程。渡过了流产后的心情低潮；接下来，更重要的是如何正确的准备、规划、并迎接下一次孕育的到来。
了解病因、正确诊断、精凖治疗，是我给这一群彷徨无助的复发性流产妇女和家属，以及提供咨询服务、协助孕产夫妇的専业医疗人员的建议；而这三者环环相扣，息息相关；也就是在循证医学的基础下，透过科学检验、检查，找到明确病因后，进行个别化的治疗，才不致于走冤枉路、花冤枉钱、吃冤枉苦。
我们可以把自发性流产的原因归为四大类：偶然、必然、使然，和释然。
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自然流产的偶然
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人类受孕的基本条件是女性的配子（卵子）和男性配子（精子）的结合。
女性卵子来自卵巢，卵巢具有相当多的卵原细胞；约每个月周期，卵原细胞开始进行染色体复制，形成初级卵母细胞；接着，初级卵母细胞进行第一减数分裂，形成一个次级卵母细胞和一个极体，再经第二减数分裂，形成一个卵子和三个极体。卵子含有大量细胞质；其余三个极体仅含极微量的细胞质，极体并无受精能力。
卵巢在进行卵原细胞的染色体复制及减数分裂，形成卵子的过程中，经常会出现染色体分配不平均的现象，形成染色体数目异常的卵子。这一类的卵子和精子结合，即形成染色体不整倍型（三体症、单体症、或三倍体等）的异常胚胎，很容易在怀孕早期形成胚胎发育不全，或自然流产的现象。随着妇女年龄的增长，异常卵子形成的机率也明显上升。
这一类先天即存一定比率的异常卵子导致的不良胚胎而发生的自发性流产，就是所谓的偶然性自然流产。此一情况，每一个妇女都有可能碰到，年龄愈大，遇到的机会愈高；无法治疗，也不需治疗；只要顺其自然，再接再厉。
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什么是复发性流产？
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医学上在定义复发性流产，或习惯性流产时，通常会先排除掉因染色体非整倍体因素导致的胚胎异常。
所谓的复发性流产，就是连续两次或两次以上的妊娠失败。事实上，偶发性妊娠丧失相当常见，发生率可高达50%以上，但其中只有5%的夫妇符合复发性流产的诊断，而需进一步处置。因此，一旦碰到胚胎发育异常的情况，而这对夫妇又有强烈再孕育的意愿，或想及时了解流产原因时，应考虑将流产胚胎或绒毛进行染色体核型分析，以确定是否仅属于染色体非整倍体的偶然性流产，或可能为复发性流产，必须再进一步找寻其他的流产原因。
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自然流产的必然性
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自然流产的遗传病因，除了最常发生的偶然性染色体非整倍体异常外，尚包括其他的染色体结构异常（染色体大缺失、微缺失、大重复、微重复、插入、不平衡性易位等），影响外显子、内含子、和启动子区域的单基因异常，以及表现出表观遗传异常的微RNA或基因功能的缺陷。
其中，染色体结构异常可透过流产胚胎检体的染色体核型分析，以及基因芯片（拷贝数分析）加以确认；这一类个案的夫妇应进一步接受染色体核型分析。临床上，可发现部分的胚胎染色体结构异常，是由于夫妇之一为染色体平衡性易位所导致，约占复发性流产的2-5%。
夫妇之一为染色体平衡性易位受孕后，胚胎的染色体可能出现以下四种状况：不平衡性易位缺失、不平衡性易位重复、平衡性易位，以及正常。前两种状况的胚胎通常无法正常发育成长，而表现出早发流产、萎缩，或畸形等结局，可以说是一种必然性的自然流产。
平衡性染色体易位的夫妇仍有50-60%的机率得到染色体拷贝数正常的健康胚胎；但是，每一次怀孕都应该接受完整的产前诊断，确认胚胎的染色体状况。如果，不平衡性染色体易位的情形重复发生，则可以考虑透过胚胎着床前基因诊断PGD，或配子捐赠方式受孕。
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自然流产的使然
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有三种类型的复发性流产病因，包括：器质性疾病、抗磷脂综合症，和遗传性易栓症缺陷，可透过找寻明确的病因，并针对病因进行精凖的矫正治疗，降低流产的再发生率。医学上认定这些病因，和复发性流产两者之间有强烈的因果关系；这也就是所谓的使然性自然流产。
导致复发性流产的器质性病因，包括：子宫畸形、中膈子宫、双角子宫、子宫内膜息肉、影响子宫腔结构的平滑肌瘤、子宫腔或子宫颈沾黏；藉由骨盆超音波、子宫输卵管摄影、宫腔镜、三维超音波确定诊断及与流产的相关性后，可考虑使用宫腔镜手术袪除病灶。
抗磷脂综合症（antiphospholipid syndrome; APS）是导致复发性流产最常见的病因，约占其中的15%。抗磷脂综合症的诊断必须完全符合以下两个临床条件和检验标准：
1
不良产科结局：
连续三次或三次以上10孕周前排除胚胎染色体异常之自然流产；一次或一次以上10孕周以上外观正常且排除染色体异常之胎儿丧失；一次或一次以上胎盘因素导致34孕周前早产。
2
抗磷脂抗体：
狼疮抗凝剂、抗心脂抗体、抗B2糖蛋白I型抗体异常。
确定了产科抗磷脂综合症的诊断，个案再度怀孕后，可开始给予低剂量阿斯匹林/aspirin 75-100 mg qd以及低分子肝素/enoxaparin 40mg sc qd 治疗；此一治疗方式可以降低60%的流产再发生率。相关文献以及临床指南皆不推荐使用皮质类固醇、奎宁，以及静脉注射免疫球蛋白IVIG来治疗；大规模研究结论显示，不当使用反而可能增加母体及胎儿病况。
部分发生于中孕期的复发性流产的可能病因是遗传性易栓症缺陷（inherited thrombophilic defects）。遗传性易栓症缺陷的诊断必须完全符合临床上（中孕期妊娠丧失）和严格的检验标准：S蛋白、C蛋白、抗凝血酶缺乏，凝血酶原基因突变等。
确定了遗传性易栓症缺陷的诊断，个案再度怀孕后，可开始给予单纯的低分子肝素/enoxaparin 40mg sc qd 治疗；此一治疗方式可以提升胎儿存活率至86%（对照组为29%）。相关文献以及临床指南不推荐增加使用低剂量阿斯匹林、皮质类固醇、奎宁，以及静脉注射免疫球蛋白IVIG的治疗。
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自然流产的释然
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有些病因和自然流产，或复发性流产的发生看似有点相关；事实上却没有直接相关；这包括：内分泌因素、免疫因素，以及原因不明的复发性流产。
被归类为这几类病因的复发性流产，再度怀孕往往可以不药而愈（并非医师的治疗高明；不必要的干预反而是过度医疗），或无药可救（现行的诊疗并无对策，例如单基因突变、表观遗传异常相关者）。这一类释然性的自然流产，我们应该采取面对它，接受它，放下它的态度，释怀而坦然地按循证医疗方式来追踪及处置。
自然流产或是复发性流产的免疫因素，是目前临床上最复杂，最各说各话，也最不靠谱的理论。现有的实证文献显示：血清标志物，包括，周边血液、子宫内膜及蜕膜组织NK细胞，夫妇的HLA配对，细胞因子（cytokine）反应等，与复发性流产并无明显的相关性，亦无明显的预后预测价值。此外，父细胞免疫疗法，捐赠白细胞、绒毛细胞膜、静脉注射免疫球蛋白等免疫治疗方式，对于复发性流产的预防并无明显效果。
研究显示：内分泌因素包括，糖尿病、甲状腺机能异常，和抗甲状腺抗体在复发性流产、正常妇女、正常妊娠族群的盛行率一样，因此，在临床上可针对这些状况于孕前或孕期进行治疗，优化生育及母体代谢条件。但这些治疗对预防复发性流产并无直接帮助。
多囊性卵巢综合症和胰岛素抗性盛行率，在复发性流产族群较正常妊娠族群略高，而雄睪酮指数（androgen index）也可作为部分复发性流产的预测指标。但针对这些状况进行治疗，对于预防复发性流产同样并无直接帮助。现行的循证医学并不推荐黄体酮补充、绒毛膜性腺激素HCG补充、排卵期高黄体化激素压抑、多囊性卵巢综合症的二甲双胍用以治疗复发性流产。
作了完整的评估后，仍然有高达50-75%的个案找不到明确的流产病因，临床上称之为原因不明复发性流产（unexplained recurrent miscarriage）。极少数的原因不明复发性流产个案可能存在目前医学无法诊断，也无法治疗的受孕前、着床、胎盘、代谢因素。然而，绝大多数的原因不明复发性流产个案并不需要任何的药物治疗或临床处置，只要建立良好的生活行为，往往会有相当良好的再怀孕结局。
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正确面对复发性流产
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面对复发性流产，无论是否医疗人员或流产夫妇，都应该在循证基础上，有正确的认知。
1. 复发性流产的发生率没有想象中的高，大约仅1%；不是历经自然流产的所有夫妇都是必须接受复发性流产的治疗。
2. 自然流产的严重性没有想象中的高，历经一次自然流产后，可以接着成功懐孕的机会为85%；二次自然流产后，有75%可以接着成功懐孕；三次自然流产后，仍有65%可以顺利懐孕成功。
3. 为了确诊是否为复发性流产，及复发性流产的归类，应珍惜每一个流产的检体，进行遗传检测，找出原因。
4. 偶然的胚胎染色体非整倍体流产；不必在意，再接再厉即可。
5. 夫妇之一为染色体平衡性易位，有一半以上机率必然导致流产，每次怀孕应行产前诊断。
6. 因器质性疾病、抗磷脂综合症，和遗传性易栓症缺陷使然，导致的复发性流产，应严谨诊断，确立病因，精准治疗。
7. 非以上因素之复发性流产，只要抱持释然的乐观态度，建立良好的生活行为，再怀孕后大部分都有良好的结局。若勉强冠上免疫、内分泌因素，只是徒增困扰，对疾病防治并无帮助。
本文目的在于帮助复发性流产夫妇彻底而有效的了解妊娠丧失病因，并提供具循证基础的处置及治疗策略！
编辑：风信子Faye